艾沙佐米 | 1072833-77-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 艾沙佐米
• 中文别名: 阿西咗眯；阿西佐米；B-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸；埃沙佐米
• 英文名称: Ixazomib
• 英文别名: MLN2238；(R)-(1-(2-(2,5-dichlorobenzamido)acetamido)-3-methylbutyl)boronic acid；Ninlaro；[(1R)-1-({[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl}amino)-3-methylbutyl]boronic acid；[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid；IXZ
• CAS: 1072833-77-2
• 化学式: C₁₄H₁₉BCl₂N₂O₄
• 分子量: 361.033
• InChiKey: MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 熔点：
  >142°C (subl.)
• 密度：
  1.306
• 溶解度：
  DMSO（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.27
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  98.7
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

伊沙佐米布的代谢预计通过细胞色素P450（CYP）和非CYP途径进行，没有主要的CYP同工酶贡献。在高于临床浓度的水平下，伊沙佐米布通过多种CYP同工酶代谢，估计的相对贡献为3A4（42%）、1A2（26%）、2B6（16%）、2C8（6%）、2D6（5%）、2C19（5%）和2C9（<1%）。

Metabolism of ixazomib is expected to be by CYP and non-CYP pathways, with no predominant CYP isozyme contribution. At higher than clinical concentrations, ixazomib was metabolized by multiple CYP isoforms with estimated relative contributions of 3A4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5%) and 2C9 (<1%).

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联合的大型临床试验中，血清转氨酶水平升高是常见的，发生在约10%的患者中。然而，超过正常上限（ULN）5倍以上的值是罕见的，发生的患者数量很少。

In large clinical trials of ixazomib combined with lenalidomide and dexamethasone, elevations in serum aminotransferase levels were common, occurring in ~10% of patients. However, values greater than 5 times the upper limit of normal (ULN) were rare, occurring in

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

药物引起的肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、胆汁淤积性肝炎和肝毒性在不到1%的患者中均有报道。在孕妇中使用ixazomib可能会导致胎儿伤害，因此也应当建议育龄妇女在服用ixazomib期间避免怀孕。

Drug-induced liver injury, hepatocellular injury, hepatic steatosis, hepatitis cholestatic and hepatotoxicity have each been reported in <1% of patients. Ixazomib can cause fetal harm when administered to pregnant women, and therefore it should also be advised to women of reproductive age to avoid becoming pregnant on ixazomib.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

百分之九十九

99%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，达到血浆最大浓度的时间为1小时。平均绝对口服生物利用度为58%。

After oral administration, the time to reach maximum concentration in plasma was 1 hour. The mean absolute oral bioavailability is 58%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

62% 在尿液中，22% 在粪便中。

62% in urine and 22% in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态分布容积为543升。

The steady-state volume of distribution is 543 L.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

依莎佐米：多发性骨髓瘤新药 简介

2015年11月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了日本武田旗下的千年制药公司研发的新药——依莎佐米（Ixazomib），并将其商品名为Ninlaro。这是一种口服蛋白酶体抑制剂，通过抑制多发性骨髓瘤细胞的酶活性从而阻止癌细胞的生长和存活。依莎佐米通常与来那度胺和地塞米松联用，用于治疗已接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。

生物活性

• IC50：在无细胞试验中，Ixazomib 对20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解(β5)位点的抑制作用 IC50 为3.4 nM，Ki值为0.93 nM。
• 抑制效果：该药物还抑制了胱天蛋白酶样(β1)和胰蛋白酶样(β2)蛋白水解位点，IC50 分别为31和3,500 nM。Ixazomib 可诱导自噬。
• 作用机制：在临床三期试验中，该药物表现出显著的治疗效果。

靶点

目标	值
20S蛋白酶体（无细胞试验）	Ki: 0.93 nM
20S蛋白酶体（无细胞试验）	IC50: 3.4 nM

体外研究

• MLN2238 是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，能抑制20S 蛋白酶体的糜蛋白酶类(β5)水解位点，IC50为3.4 nM, Ki值为0.93 nM。
• 多效性：在更高浓度时，MLN2238还能抑制20S蛋白酶体的caspase类水解 (β1) 位点和胰蛋白酶类水解(β2) 位点, IC50 分别为31 nM 和3.5 µM。
• 选择性与可逆性：MLN2238是一种有效的、选择性的可逆抑制剂，这种可逆性存在时间依赖性。该药物在Calu-6细胞中的IC50 为9.7 nM。

体内研究

• 药效增强：与博莱霉素相比，在移植瘤模型中，MLN2238表现出更强的药效反应，并且其最大值和肿瘤蛋白酶抑制效果更加持久。
• 抗癌活性：在CWR22移植瘤中显示了抗肿瘤活性。与博莱霉素相比，在WSU-DLCL2移植瘤模型中，MLN2238表现出了更高的抗肿瘤药效反应，并且在OCI-Ly10和PHTX22L模型中比博莱霉素具有更高的疗效和抗癌活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  艾沙佐米 在 氘代二甲亚砜 、 重水 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 5.0h， 以55.6%的产率得到(R)-(1-(2-(2,5-dichlorobenzamido)-d2-acetamido)-3-methylbutyl)boronic acid
  参考文献：
  名称：

  一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合 成方法与用途

  摘要：

  本发明公开了一种氘代的二肽硼酸或硼酸酯类化合物、或其晶型、或药学上可接受的水合物或溶剂合物，其结构如下式(a)所示，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氘或卤素，或一个或多个氘代的或全氘代的C1‑C4烷基；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6中至少一个是氘代的或是氘。本发明化合物可以有效抑制蛋白酶体，有效治疗或预防癌症、心血管疾病、炎症、免疫性疾病、肾病、血管发生或前列腺疾病。

  公开号：

  CN106916177B
• 作为产物：
  描述：

  在 甲醇 、 ammonium hydroxide 、 异丁基硼酸 、 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.01h， 生成 艾沙佐米
  参考文献：
  名称：

  一种硼酸酯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途

  摘要：

  如式(1)所示硼酸酯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途，该硼酸酯类化合物结构新颖且具有抑制蛋白酶体功能。本发明的硼酸酯类化合物在溶液中的稳定性远远高于Ixazomib。特别是在pH1.2和pH6.8时，本发明的化合物稳定性更有优势。此外，微粒体稳定性结果表明，本发明的化合物在5种不同肝微粒体具有较好的稳定性，而Ixazomib在食蟹猴中的微粒体半衰期太长，药物基本不代谢，会引起严重的毒性，可用于在制备治疗炎症、免疫相关性疾病、癌症或者过度增殖性疾病、改变生物体中蛋白酶体产生的抗原肽的药物方面的用途。

  公开号：

  CN113105486B

文献信息

• Virtues of Volatility: A Facile Transesterification Approach to Boronic Acids
  作者：Stefan P. A. Hinkes、Christian D. P. Klein

  DOI：10.1021/acs.orglett.9b00584

  日期：2019.5.3

  Boronic acids are an increasingly important compound class for many applications, including C–C bond formation reactions, medicinal chemistry, and diagnostics. The deprotection of boronic ester intermediates is frequently a problematic and inefficient step in boronic acid syntheses. We describe an approach that highly facilitates this transformation by leveraging the volatility of methylboronic acid and

  硼酸对于许多应用而言，都是越来越重要的化合物类别，包括C–C键形成反应，药物化学和诊断学。硼酸酯中间体的脱保护在硼酸合成中通常是一个有问题且效率低下的步骤。我们描述了一种通过利用甲基硼酸及其二醇酯的挥发性极大地促进这种转变的方法。该方法在温和条件下进行，提供了高收率，并且消除了繁琐且麻烦的纯化步骤。
• [EN] BORONIC ESTER PRODRUGS AND USES THEREOF<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS D'ESTER BORONIQUE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：MASSACHUSETTS INST TECHNOLOGY

  公开号：WO2020236253A1

  公开（公告）日：2020-11-26

  Disclosed herein are compounds of Formula (I) or (II). The compounds include an agent (e.g., pharmaceutical agent, cosmetic agent, or nutraceutical agent) through a linker that includes a boronic ester moiety in the backbone of the linker. The compounds may be monomers. Also provided are polymers prepared by polymerizing the monomers. The polymers may be useful for delivering the agent to a subject, tissue, biological sample, or a cell. Also provided are methods of preparing the polymers, compositions and kits comprising the polymers, and methods of use (e.g., use in delivering the agent, treating a disease, preventing a disease, diagnosing a disease) involving the polymers or compositions. The structure of the boronic ester moiety may be fine tuned so that the properties related to delivery to a subject, biological sample, tissue, or cell may be fine tuned.

  本文披露了化合物的化学式(I)或(II)。这些化合物包括通过含有硼酸酯基团的连接剂（例如，药物剂、化妆品剂或营养剂）连接的活性物质。这些化合物可以是单体。还提供了通过聚合单体制备的聚合物。这些聚合物可能用于将活性物质传递给受试者、组织、生物样本或细胞。还提供了制备这些聚合物的方法、包含这些聚合物的组合物和试剂盒，以及涉及这些聚合物或组合物的使用方法（例如，用于传递活性物质、治疗疾病、预防疾病、诊断疾病）。硼酸酯基团的结构可以进行微调，以便微调与传递给受试者、生物样本、组织或细胞相关的性质。
• Discovery of a novel dipeptidyl boronic acid proteasome inhibitor for the treatment of multiple myeloma and triple-negative breast cancer
  作者：Meng Lei、Huayun Feng、Enhe Bai、Hui Zhou、Jia Wang、Yanru Qin、Haoyang Zhang、Xueyuan Wang、Zhaogang Liu、Ou Hai、Jia Liu、Yongqiang Zhu

  DOI：10.1039/c8ob02668h

  日期：——

  A series of novel dipeptidyl boronic acid compounds were designed, synthesized and biologically investigated for the inhibition of the β5 subunit of 20S proteasome and several compounds showed high activities with IC50 values of less than 10 nM. Some of these compounds potently inhibited the multiple myeloma (MM) cancer cell lines with IC50 values of less than 10 nM. It was reported that the inhibition

  设计，合成和生物学研究了一系列新颖的二肽基硼酸化合物，以抑制20S蛋白酶体的β5亚基，几种化合物显示出高活性，IC 50值小于10 nM。这些化合物中的一些可有效抑制IC 50抑制多发性骨髓瘤（MM）癌细胞系值小于10 nM。据报道，对β2和β5亚基的抑制都大大增加了蛋白酶体抑制剂在实体瘤细胞中的细胞毒性，因此评估了其中一些化合物对β2亚基和实体瘤三阴性乳腺癌细胞MDA的抑制作用。 -MB-231。结果表明，三种化合物对β2亚基和三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231均具有活性。的体内药物代谢动力学结果显示，化合物8吨有两个IG和iv给药良好的生物参数。的体内药效学试验表明，化合物8吨抑制了全血中的β5亚基更大地大于市售的MLN9708在不同的时间段使用相同的剂量。病理分析表明，与对照组相比，在三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型的肿瘤中注射化合物8t导致肿瘤细胞坏死，细胞核浓缩，深层染色，细胞破
• 一类羧酸与α氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类 化合物、制备方法及其用途
  申请人：南京林业大学

  公开号：CN105732683B

  公开（公告）日：2018-10-16

  本发明属于药物合成领域，具体涉及一系列新型肽硼酸及其酯类化合物或其药用盐，其制备方法及在药效学上的应用。本发明的肽硼酸及其酯类化合物或其药用盐，其结构如式I所示，本发明的化合物可以制备蛋白酶体抑制剂中，进一步地，可以用于治疗实体瘤和血液瘤，其中实体瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、或鼻咽癌、白血病。血液瘤选自多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤及组织细胞性淋巴癌。
• BORATE COMPOUND, AND SYNTHESIS METHOD THEREFOR AND USES THEREOF
  申请人：CHENGDU ORIGIN BIOTECHNOLOGY LIMITED COMPANY

  公开号：US20200165272A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  A borate compound serving as a proteasome inhibitor, a preparation method for the borate compound and uses thereof.

  一种硼酸盐化合物，用作蛋白酶体抑制剂，以及该硼酸盐化合物的制备方法和用途。