枸橼酸艾沙佐米 | 1239908-20-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 枸橼酸艾沙佐米
• 中文别名: 柠檬酸酯
• 英文名称: ixazomib citrate
• 英文别名: MLN9708；2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl}amino)-3-methylbutyl]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolane-4,4-diyl}diacetic acid；(R)-[N-(2,5-dichlorobenzoyl)glycyl]leucine boronic acid citrate；ixazomib；2-[4-(carboxymethyl)-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]acetic acid
• CAS: 1239908-20-3
• 化学式: C₂₀H₂₃BCl₂N₂O₉
• 分子量: 517.128
• InChiKey: MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:100.0(最大浓度 mg/mL);193.38(最大浓度 mM)乙醇:100.0(最大浓度 mg/mL);193.38(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.54
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  168
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存温度应保持在2-8°C，并需确保干燥且密封保存。

制备方法与用途

适应症

伊莎佐米是一种蛋白体抑制剂，适用于与来那度胺和地塞米松联合使用，治疗曾接受至少一种先前治疗的多发性骨髓瘤患者。

推荐剂量

推荐起始剂量为4 mg，口服，在28天疗程的第1、8和15天服用。建议在服用药物前至少一小时或后至少两小时食用食物。

药理作用

伊莎佐米能够诱导多发性骨髓瘤细胞系发生凋亡，并对来自多种之前治疗后复发（包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松）的患者骨髓瘤细胞显示出体外细胞毒性。在多发性骨髓瘤细胞系中，伊莎佐米与来那度胺联合使用显示出协同的细胞毒作用。体内实验结果显示，在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型中，伊莎佐米表现出抗肿瘤活性。

不良反应

最常见的不良反应包括腹泻、便秘、血小板减少、外周神经病变、恶心、外周水肿、呕吐和背痛（发生率≥20%）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氯苯甲酸 在 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.33h， 生成 枸橼酸艾沙佐米
  参考文献：
  名称：

  一种含硼化合物的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种含硼化合物MLN9708的制备方法。本发明公布的制备MLN9708的方法包括采用方便易得的原料IV合成制备得到一种能够重结晶纯化的中间体II，然后采用柠檬酸进行硼酸酯交换反应，得到含硼化合物MLN9708。该合成工艺路线，对生产设备没有特殊的要求，反应条件温和，所有的原料均为市售产品，该工艺路线非常适合工业化生产。

  公开号：

  CN106478701A

文献信息

• [EN] A PROCESS OF PREPARING IXAZOMIB CITRATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CITRATE D'IXAZOMIB
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2016155684A1

  公开（公告）日：2016-10-06

  A novel production process of Ixazomib citrate of formula I, wherein the boroester of formula VII is hydrolyzed with boric acid, followed by esterification with citric acid. The hydrolysis with boric acid and esterification with citric acid are performed in a single step. The usual amount of boric acid varies between 1 to 3-fold the amount of the compound of formula VII (molar ratio). In a preferred embodiment the acid is used in a slight excess, i.e. 1.05 to 1.3-fold, optimally 1.1 -fold the molar amount of the compound of formula VII.

  公式I的伊扎唑胺柠檬酸盐的新型生产工艺，其中公式VII的硼酯与硼酸水解，随后与柠檬酸酯化。硼酸水解和柠檬酸酯化在单步中进行。通常的硼酸量在1到3倍公式VII化合物的量之间变化（摩尔比）。在优选实施例中，酸以轻微过量使用，即1.05到1.3倍，最佳为1.1倍公式VII化合物的摩尔量。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF IXAZOMIB CITRATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CITRATE D'IXAZOMIB
  申请人：SUN PHARMACEUTICAL IND LTD

  公开号：WO2019043544A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present disclosure provides a process for the preparation of ixazomib citrate. An efficient, industrially feasible process for the preparation of ixazomib citrate of Formula I, optionally which the process can occur in a single pot.

  本公开提供了一种制备依扎脂胺柠檬酸盐的方法。一种高效、工业可行的制备依扎脂胺柠檬酸盐的方法，可选地，该方法可以在一个锅中进行。
• 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法
  申请人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司

  公开号：CN106986884A

  公开（公告）日：2017-07-28

  本发明公开了一种简单、高效的高纯度含硼化合物MLN9708的制备方法。本发明公布的制备MLN9708的方法为：采用方便易得的原料(II)与柠檬酸进行硼酸酯交换反应，一步获得含硼化合物MLN9708。该合成工艺路线短，反应条件温和，操作简单，产品收率及纯度高，非常适合工业化生产。
• 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物 的合成方法
  申请人：北京大学

  公开号：CN108794520B

  公开（公告）日：2020-07-24

  本发明涉及一种用于合成埃沙佐米的方法，其包括如下步骤：(1)以2,5‑二氯苯甲酰氯或2,5‑二氯苯甲酸为起始原料，经与甘氨酸酯进行缩合反应，制备N‑(2,5‑二氯苯甲酰)甘氨酸酯，再经脱保护反应得到N‑(2,5‑二氯苯甲酰)甘氨酸；(2)使步骤(1)的产物与(R)‑亮氨酸硼酸频哪醇酯经缩合反应制备(R)‑[N‑(2,5‑二氯苯甲酰)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯；(3)使步骤(2)的产物与柠檬酸一步反应生成埃沙佐米。本发明还涉及一种用于合成硼酸柠檬酸酯类化合物的方法，其包括如下步骤：使硼酸频哪醇酯与柠檬酸一步反应生成硼酸柠檬酸酯。本发明的方法能够方便地对包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯化合物进行合成。
• [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF IXAZOMIB CITRATE AND ITS PROCESS FOR PREPARATION THEREOF<br/>[FR] NOUVELLES FORMES CRISTALLINES DE CITRATE D'IXAZOMIB ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2018173071A1

  公开（公告）日：2018-09-27

  The present invention related to novel crystalline forms of Ixazomib citrate of formula-I and its process for preparation thereof. The chemical structure of said compound represented by the following formula-I. This invention also provides a process for the preparation of Ixazomib citrate of formula-I and also its solid dispersions.

  本发明涉及公式-I的Ixazomib柠檬酸盐的新晶型及其制备方法。所述化合物的化学结构由以下公式-I表示。本发明还提供了Ixazomib柠檬酸盐的制备方法以及其固体分散体。