艾沙佐米柠檬酸盐 | 1201902-80-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 艾沙佐米柠檬酸盐
• 中文别名: 4-羧基-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼杂环己-4-乙酸；埃沙佐米；艾沙佐米；MLN9708
• 英文名称: MLN9708
• 英文别名: ixazomib citrate；4-(carboxymethyl)-2-((R)-1-(2-(2,5-dichlorobenzamido)acetamido)-3-methylbutyl)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylic acid；4-(carboxymethyl)-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylic acid
• CAS: 1201902-80-8
• 化学式: C₂₀H₂₃BCl₂N₂O₉
• 分子量: 517.128
• InChiKey: YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N

物化性质

• 熔点：
  >227°C (dec.)
• 密度：
  1.47
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.54
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  168
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29329990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

生物活性

MLN9708在水溶液或血浆中立即水解为具有生物活性的MLN2238。MLN2238抑制20S蛋白酶体（20S proteasome）的胰凝乳蛋白酶等蛋白水解位点（β5），IC50/Ki值分别为3.4 nM和0.93 nM，对β1的作用效果稍弱，对β2几乎没有抑制活性。Phase 3。

体外研究

与bortezomib相比，MLN9708的分离半衰期更短，药物动力学、药效及抗癌活性更高。MLN9708是二代小分子蛋白酶体抑制剂，用于治疗多种人类恶性胶质瘤。接触水溶液和血浆后，MLN9708快速水解为具有生物活性的MLN2238。MLN2238是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶类(β5)水解位点，IC50值为3.4 nM，Ki值为0.93 nM。在更高浓度时，MLN2238也抑制20S蛋白酶体的caspase类水解（β1）位点和胰蛋白酶类水解（β2）位点，IC50分别为31 nM和3.5 µM。MLN2238是蛋白质酶体的有效选择性可逆抑制剂，这种可逆性存在时间依赖性。

体内研究

MLN9708作用于实体瘤和血液方面的临床前期移植瘤时具有极高的抗癌活性。最新临床前期药理学研究表明，MLN9708在作用于移植瘤时具有更短的分离半衰期、更高的药物动力学、药效及抗癌活性。MLN9708作用于多种移植瘤均表现出显著的抗癌效果。

特征

在早期多发性骨髓瘤的临床实验阶段，MLN9708是第一个口服的蛋白酶体抑制剂。Ixazomib Citrate (MLN9708) 在水溶液或血浆中立即水解为具有生物活性的Ixazomib (MLN2238)。MLN2238对20S proteasome（β5）的抑制作用IC50/Ki值分别为3.4 nM和0.93 nM，对β1的作用效果稍弱，对β2几乎没有抑制活性。此外，MLN2238还可诱导自噬。Phase 3。

靶点

Target	Value
20S proteasome (Cell-free assay)	0.93 nM(Ki)
20S proteasome (Cell-free assay)	3.4 nM

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氯苯甲酸 在 盐酸 、 lithium hydroxide monohydrate 、 异丁基硼酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 14.68h， 生成 艾沙佐米柠檬酸盐
  参考文献：
  名称：

  依沙佐米合成工艺研究

  摘要：

  本发明公开了一种依沙佐米的合成方法，通过该方法可以大大提高目标产物的收率和纯度。

  公开号：

  CN110357787A
• 作为试剂：
  描述：

  、 柠檬酸 、 N,N',N''-[2,4,6-boroxintriyltris[[(1R)-3-methylbutylidene]imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)]]tris(2,5-dichlorobenzamide) 在 氮气 、 ( 1 ) 、 艾沙佐米柠檬酸盐 、 乙酸乙酯 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 39.25h， 以to give 1.458 kg (92%) of the title compound的产率得到艾沙佐米柠檬酸盐
  参考文献：
  名称：

  BORONATE ESTER COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF

  摘要：

  本发明提供了作为蛋白酶体抑制剂有用的新型化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物以及使用该组合物治疗各种疾病的方法。

  公开号：

  US20090325903A1

文献信息

• [EN] BORONATE ESTER COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE BORATES ESTERS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DES COMPOSÉS
  申请人：MILLENNIUM PHARM INC

  公开号：WO2009154737A1

  公开（公告）日：2009-12-23

  The present invention provides novel compounds useful as proteasome inhibitors. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention and methods of using the compositions in the treatment of various diseases.

  本发明提供了作为蛋白酶体抑制剂有用的新化合物。该发明还提供了包括该发明化合物的药物组合物以及在治疗各种疾病中使用这些组合物的方法。
• 一种含硼中间体及其在医药工业中的应用
  申请人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司

  公开号：CN106496259A

  公开（公告）日：2017-03-15

  本发明公开了一种含硼新型中间体I以及含硼药物MLN9708的制备方法。本发明公开的利用氟化试剂制备得到的新型含硼中间体I用于抗肿瘤药物MLN9708的制备，该中间体在常温空气中化学性质稳定，易于重结晶纯化，利用该中间体在碱性试剂和硅试剂作用下，与柠檬酸一步反应制备得到抗肿瘤药物MLN9708。该合成工艺路线，对生产设备没有特殊的要求，反应条件温和，所有的原料均为市售产品，该工艺路线非常适合工业化生产。
• Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US08859504B2

  公开（公告）日：2014-10-14

  The present invention provides novel compounds useful as proteasome inhibitors. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention and methods of using the compositions in the treatment of various diseases.

  本发明提供了一种作为蛋白酶体抑制剂有用的新化合物。本发明还提供了包含该发明化合物的制药组合物，以及使用该组合物治疗各种疾病的方法。
• US20140343314A1
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• US09175017B2
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——