AZD9291(甲磺酸盐) | 1421373-66-1

• 物质功能分类: 有机原料 - 有机金属盐
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: AZD9291(甲磺酸盐)
• 中文别名: 甲磺酸奥西替尼；甲磺酸奥希替尼；米里替布甲磺酸盐；米里替尼甲磺酸盐；AZD9291甲磺酸盐；迈瑞替尼甲磺酸盐；甲磺酸迈瑞替尼；甲磺酸奥斯替尼；奥希替尼甲磺酸盐
• 英文名称: osimertinib mesylate
• 英文别名: osimertinib；N-{2-{[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl )pyrimidine-2-yl]amino}phenyl}prop-2-enamide methanesulfonate；AZD9291；Osimertinib Mesylate；N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide;methanesulfonic acid
• CAS: 1421373-66-1
• 化学式: CH₄O₃S*C₂₈H₃₃N₇O₂
• 分子量: 595.723
• InChiKey: FUKSNUHSJBTCFJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >232°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.01
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

背景

AZD9291（甲磺酸盐）即甲磺酸奥西替尼，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。AZD9291选择性高，对T790M/L858R突变和外显子19缺失EGFR的抑制常数（IC50）分别是11.4nM和12.9nM，而对野生型EGFR的抑制剂活性（IC50）是494nM。奥西替尼作为EGFR的不可逆抑制剂，能与分子靶点形成共价键，因此理论上应答持续时间更长，产生耐药的机会相应减少。

制备

以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在一水化合物的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，之后用N,N,N’-三甲基乙二胺取代氟，再用铁铵还原硝基，随后与3-氯丙酰氯反应再进行消除反应得到AZD9291，反应产率17.5％。AZD9291与甲磺酸成盐制备得到AZD9291(甲磺酸盐)。

欧西莫替尼

2015年11月13日，美国FDA通过优先审评途径批准了英国阿斯利康的新药欧西莫替尼（Osimertinib）口服片剂上市，商品名为Tagrisso。用于治疗表皮生长因子受体(EGFR) T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。在临床使用前必须首先检测患者是否发生T790M突变。只有T790M突变的非小细胞肺癌患者才能使用欧西莫替尼展开有的放矢治疗。

生物活性

Osimertinib mesylate (AZD9291) 是osimertinib的甲磺酸盐形式，是口服的第三代epidermal growth factor receptor(EGFR) 酶酪氨酸激酶(TKI)抑制剂。

目标	值
EGFR	()

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氟-2-邻甲氧基苯胺 在 硫酸 、 铁粉 、 氯化铵 、 对甲苯磺酸 、 potassium nitrate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 AZD9291(甲磺酸盐)
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2 - (2, 4, 5 - SUBSTITUTED -ANILINO) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS USEFUL FOR TREATING CANCER
  [FR] DÉRIVÉS DE 2-(ANILINO 2,4,5-SUBSTITUÉ)PYRIMIDINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE L'EGFR UTILES POUR LE TRAITEMENT D'UN CANCER

  摘要：

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可能在治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医疗状况中有用（例如L858R激活突变体、Exonl9缺失激活突变体和T790M耐药突变体）。这些化合物及其盐可能在治疗或预防多种不同癌症方面有用。该发明还涉及包含所述化合物和盐的药物组合物，特别是这些化合物和盐的有用多形式，用于制造所述化合物的中间体，以及使用所述化合物和盐治疗通过各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。

  公开号：

  WO2013014448A1

文献信息

• 一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法
  申请人：湖南欧亚药业有限公司

  公开号：CN106543060B

  公开（公告）日：2018-11-06

  本发明公开了一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法。该方法将2‑氯嘧啶‑4(3H)‑酮与4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺进行取代反应；将得到的2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮与N,N,N'‑三甲基乙二胺进行取代反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮进行硝基还原反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)嘧啶‑4(3H)‑酮进行氯代反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑氯嘧啶与1‑甲基‑1H‑吲哚进行缩合反应；将得到的2‑(4‑(N‑(2‑(二甲基氨基)乙基)‑N‑甲基氨基)‑2‑甲氧基‑5‑氨基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶与丙烯酰氯进行酰胺化反应，最后进行成盐反应，得到奥斯替尼甲磺酸盐。该方法的工艺路线合理简洁，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
• Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor
  作者：M. Raymond V. Finlay、Mark Anderton、Susan Ashton、Peter Ballard、Paul A. Bethel、Matthew R. Box、Robert H. Bradbury、Simon J. Brown、Sam Butterworth、Andrew Campbell、Christopher Chorley、Nicola Colclough、Darren A. E. Cross、Gordon S. Currie、Matthew Grist、Lorraine Hassall、George B. Hill、Daniel James、Michael James、Paul Kemmitt、Teresa Klinowska、Gillian Lamont、Scott G. Lamont、Nathaniel Martin、Heather L. McFarland、Martine J. Mellor、Jonathon P. Orme、David Perkins、Paula Perkins、Graham Richmond、Peter Smith、Richard A. Ward、Michael J. Waring、David Whittaker、Stuart Wells、Gail L. Wrigley

  DOI：10.1021/jm500973a

  日期：2014.10.23

  receptor (EGFR) inhibitors have been used clinically in the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients harboring sensitizing (or activating) mutations for a number of years. Despite encouraging clinical efficacy with these agents, in many patients resistance develops leading to disease progression. In most cases, this resistance is in the form of the T790M mutation. In addition, EGFR wild

  表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂已在临床上用于治疗具有致敏（或激活）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，已有多年历史。尽管这些药物具有令人鼓舞的临床疗效，但在许多患者中，耐药性仍在发展，导致疾病进展。在大多数情况下，这种抗性是T790M突变的形式。另外，这些试剂固有的EGFR野生型受体抑制作用可导致皮疹和腹泻的剂量限制性毒性。我们在本文中描述了早期突变选择性导致临床候选药物AZD9291的进化，它是EGFR致敏（EGFRm +）和T790M抗性突变的不可逆抑制剂，对受体的野生型具有选择性。
• 甲磺酸奥斯替尼的制备方法
  申请人：孙婷婷

  公开号：CN107915724A

  公开（公告）日：2018-04-17

  本发明公开了甲磺酸奥斯替尼的制备方法，所述甲磺酸奥斯替尼化学名称为N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(AZD9291)，其化学式为C28H33N7O2.CH4O3S；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进奥斯替尼原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。
• 一种奥希替尼AZD9291的合成方法
  申请人：湖南大学

  公开号：CN109134435B

  公开（公告）日：2023-01-03

  本发明提供了一种奥希替尼AZD9291的合成方法，中间体(III)采用CoCl2/SoCl2催化合成，中间体(VIII)采用CoSO4.7H2O催化还原合成，中间体(X)的制备采用碳酸钠为傅酸剂，采用中间体(X)与甲磺酸在乙醇和异丙醇的混合溶剂中成盐制备AZD9291。本发明的合成方法的收率较高，反应条件温和，后处理简单，适合工业化生产。
• 奥斯替尼的制备方法
  申请人：上海赛诺克医药科技有限公司

  公开号：CN108623567A

  公开（公告）日：2018-10-09

  本发明涉及一种奥斯替尼的制备方法，该方法包括：步骤(1)：3‑(2‑氯‑4‑嘧啶基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚与4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺经亲核取代反应，制备化合物1；步骤(2)：化合物1与N,N,N‑三甲基乙二胺在有机碱存在下发生取代反应，制备化合物2；步骤(3)：化合物2在还原剂存在条件下被还原，制备化合物3；步骤(4)：化合物3与3‑氯丙酰氯在碱存在条件下缩合得到化合物4；步骤(5)：化合物4在碱存在下加热发生热消除反应，制备化合物5；步骤(6)：化合物5与甲磺酸在加热条件下成盐获得奥斯替尼。采用了本发明所提供的奥斯替尼的合成工艺，稳定可控，不使用高毒性溶剂，节约能源，环境友好。