Avibactam; 硫酸单[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯 | 1192500-31-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: Avibactam; 硫酸单[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯
• 中文别名: 硫酸单[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯；Avibactam;硫酸单[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯；阿维巴坦；硫酸单[(1R，2S，5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基6-基]酯
• 英文名称: avibactam
• 英文别名: AVI；NXL-104；[(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate;hydron
• CAS: 1192500-31-4
• 化学式: C₇H₁₁N₃O₆S
• 分子量: 265.247
• InChiKey: NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.85
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.8
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

在人体肝脏制剂中没有观察到阿维巴坦的代谢。人体血浆和尿液中主要的药物相关成分是未改变的阿维巴坦。80-90%的头孢他啶以未改变的形式被消除。

No metabolism of avibactam was observed in human liver preparations. Unchanged avibactam is the major drug-related component in human plasma and urine. 80-90% of ceftazidime is eliminated as unchanged .

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

5.7%-8.2%的阿维巴坦与血浆蛋白结合，而少于10%的头孢他啶与蛋白结合。

5.7%-8.2% of avibactam is bound to plasma protein, and less than 10% of ceftazidime is protein bound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

阿维巴坦和头孢他啶主要通过肾脏排泄。

Avibactam and ceftazidime are excreted mainly by the kidneys.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

avibactam 和 ceftazidime 的稳态分布容积分别为 22.2 升和 17 升。

The steady state volumes of distribution of avibactam and ceftazidime is 22.2L and 17L respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿维巴坦和头孢他啶的清除率分别为约12升/小时和约7升/小时。

Avibactam and ceftazidime has a clearance of ~12L/h and ~7L/h respectively.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

用途：阿维巴坦中间体

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Avibactam; 硫酸单[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯 在 溶剂黄146 、 sodium 2-ethylhexanoic acid 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 avibactam
  参考文献：
  名称：

  开发生产β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的生产途径

  摘要：

  随之提出了用于提供到avibactam（一种β-内酰胺酶抑制剂）的有效，稳健和具有成本效益的生产途径的方法开发工作。该优化工作的方面包括违反直觉的引入保护基以实现困难的尿素形成，以及使用受控的进料氢化条件以促进简单的一锅脱苄基反应和硫酸化反应。总体而言，商业流程可大大提高阿维巴坦的产量，并显着减少环境足迹。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.6b00268
• 作为产物：
  描述：

  (2S,5R)-6-hydroxy-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide 在 氯磺酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 以97%的产率得到Avibactam; 硫酸单[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯
  参考文献：
  名称：

  β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法，属于β内酰胺酶抑制剂的制备技术领域。本发明包括以下步骤：(1)以化合物2为原料，与R1NH2反应生成化合物3；(2)在有机溶剂中，化合物3与生物催化剂在葡萄糖或蔗糖的存在下生成化合物4；(3)化合物4和三氟乙酸酐反应生成化合物5；(4)化合物5和R2ONH2反应生成化合物6；(5)化合物6在碱性条件下水解生成化合物7；(6)化合物7和三光气反应生成化合物8；(7)在有机溶剂中，化合物8在催化剂存在下与甲酸铵反应生成化合物9，催化剂为Pd/C体系；(8)化合物9与磺化剂反应生成产物1。本发明工艺稳定，收率高，操作简单安全，生产成本低。

  公开号：

  CN106699756B

文献信息

• [EN] NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND &bgr;-LACTAMASE INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS BICYCLIQUES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'AGENTS ANTIBACTÉRIENS ET INHIBITEURS DE &Bgr;-LACTAMASE
  申请人：NAEJA PHARMACEUTICAL INC

  公开号：WO2014091268A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  A compound of formula (I), wherein: M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt-forming cation; Y is OR1 or NR2R3, and R1,R2, R3 and M are as defined herein. Also, methods of treating bacterial infection, pharmaceutical compositions, molecular complexes and processes for preparing compounds.

  式（I）的化合物，其中：M为氢或药用可接受的盐形成阳离子；Y为OR1或NR2R3，R1、R2、R3和M如本文所定义。此外，治疗细菌感染的方法，制药组合物，分子复合物和制备化合物的方法。
• Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
  申请人：ARIXA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US10085999B1

  公开（公告）日：2018-10-02

  β-Lactamase inhibiting compounds, therapeutic methods of using the β-lactamase inhibiting compounds, particularly in combination with β-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions thereof are disclosed. The β-lactamase inhibiting compounds are suitable for oral administration.

  β-内酰胺酶抑制化合物，使用β-内酰胺酶抑制化合物的治疗方法，特别是与β-内酰胺类抗生素结合以及其制药组合物被披露。这些β-内酰胺酶抑制化合物适合口服给药。
• B-LACTAMASE INHIBITOR AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Xuanzhu Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP3281942A1

  公开（公告）日：2018-02-14

  The present invention relates to a compound of Formula (I)-(IV) useful as β-lactamase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate or stereoisomer thereof, wherein R1, R2, M and ring A have definitions as those in the specification. The present invention further relates to methods for preparing these compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and uses of these compounds. For example, the compounds of the present invention can be used as β-lactamase inhibitors, for treatment and/or prophylaxis of diseases caused by bacterial infections, solving drug-resistance problems caused by β-lactamases, especially bacterial drug-resistant diseases caused by type B metallo-β-lactamases.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I）-（IV），可用作β-内酰胺酶抑制剂，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或立体异构体，其中R1、R2、M和环A的定义如规范中所述。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及这些化合物的用途。例如，本发明的化合物可用作β-内酰胺酶抑制剂，用于治疗和/或预防由细菌感染引起的疾病，解决β-内酰胺酶引起的药物耐药问题，特别是由B型金属β-内酰胺酶引起的细菌耐药性疾病。
• OPTICALLY ACTIVE DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
  申请人：ABE Takao

  公开号：US20120165533A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  Provided are an optically active diazabicyclooctane derivative defined by formula (F) below, which is useful as a pharmaceutical intermediate for β-lactamase inhibitor, and a process for preparing the same. In formula (F) above, R 1 represents CO 2 R, CO 2 M, or CONH 2 , wherein R represents a methyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a benzyl group, or a 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl group, and M represents a hydrogen atom, an inorganic cation, or an organic cation; and R 2 represents a benzyl group or an allyl group.

  提供了一个光学活性的二氮杂双环辛烷衍生物，其由下面的式（F）定义，可用作β-内酰胺酶抑制剂的药用中间体，以及制备该衍生物的方法。在上述的式（F）中，R1代表CO2R、CO2M或CONH2，其中R代表甲基基团、叔丁基基团、烯丙基团、苄基团或2,5-二氧代吡咯烷-1-基团，M代表氢原子、无机阳离子或有机阳离子；R2代表苄基团或烯丙基团。
• Heterocyclic compounds as inhibitors of beta-lactamases
  申请人：Aszodi Jozsef

  公开号：US20050020572A1

  公开（公告）日：2005-01-27

  This invention discloses and claims methods for inhibiting bacterial β-lactamases and treating bacterial infections by inhibiting bacterial β-lactamases in man or an animal comprising administering a therapeutically effective amount to said man or said animal of a compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, of formula (I) either alone or in combination with a β-lactamine antibiotic wherein said combination can be administered separately, together or spaced out over time. Pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), or a combination of a compound of formula (I) and a therapeutically effective amount of a β-lactamine antibiotic, and a pharmaceutically acceptable carrier are also disclosed and claimed.

  本发明揭示和声称通过在人或动物中抑制细菌β-内酰胺酶来抑制细菌β-内酰胺酶并治疗细菌感染的方法，包括向所述人或所述动物投予化合物的治疗有效量或其药学上可接受的盐，其化学式为(I)，可以单独使用或与β-内酰胺抗生素结合使用，其中该组合可以分别、一起或在时间上间隔投予。还揭示和声称含有化合物的药物组合物的药物组合物(I)的药物组合物，或化合物(I)的组合物和β-内酰胺抗生素的治疗有效量，以及药学上可接受的载体。