Aurora激酶 | 443797-96-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: Aurora激酶
• 中文别名: 化合物JNJ7706621；拉泽替尼；Cdk抑制剂；4-[[5-氨基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]氨基]苯磺酰胺；JNJ7706621抑制剂
• 英文名称: 4-[[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzenesulfonamide
• 英文别名: JNJ-7706621；4-((5-amino-1-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino)benzene sulfonamide；4-(5-amino-1-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)benzenesulfonamide；4-[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-ylamino]benzenesulfonamide；1-(2',6'-difluorobenzoyl)-5-amino-3-(4'aminosulfonylanilino)-1,2,4-triazole；aurora kinase/cdk inhibitor；4-({5-Amino-1-[(2,6-Difluorophenyl)carbonyl]-1h-1,2,4-Triazol-3-Yl}amino)benzenesulfonamide；4-[[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoyl)-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzenesulfonamide
• CAS: 443797-96-4
• 化学式: C₁₅H₁₂F₂N₆O₃S
• 分子量: 394.361
• InChiKey: KDKUVYLMPJIGKA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  149-155℃
• 沸点：
  676.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.71
• 溶解度：
  溶于DMSO，浓度为15mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  154
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  2935009090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

JNJ-7706621是一种泛CDK抑制剂，对CDK1/2的抑制作用最强，无细胞试验中IC50为9 nM/4 nM，作用于CDK1/2的选择性比作用于CDK3/4/6高6倍以上。它也能有效抑制Aurora A/B，但对Plk1和Wee1没有抑制活性。

体外研究

JNJ-7706621在无细胞试验中表现出高度有效性，IC50为3-9 nM，作用于CDK1/2。它也抑制了其他激酶如CDK3、4、和6（IC50为58-253 nM），以及Aurora-A（IC50为11 nM）和Aurora-B（IC50为15 nM）。此外，JNJ-7706621还抑制VEGF-R2、FGF-R2和GSK3β（IC50为154-254 nM），并在一组人类癌细胞中表现出有效性，包括HeLa、HCT-116、SK-OV-3、PC3、DU145、A375、MDA-MB-231、MES-SA和MES-SA/Dx5（IC50为112-514 nM）。相比之下，在正常细胞系中，如MRC-5、HASMC、HUVEC和HMVEC生长的效果较低（IC50为3.67-5.42 μM），0.5-3 μM JNJ-7706621处理HeLa或U937细胞会使细胞停滞在G2-M期，诱导核内复制、激活凋亡并降低集落形成。

体内研究

100 mg/kg 或者125 mg/kg的JNJ-7706621处理携带A375恶性黑色素瘤的人类肿瘤移植瘤模型的小鼠，导致肿瘤衰退。

特征

JNJ-7706621是一种新型有效的广谱CDK和Aurora激酶抑制剂。其靶点活性如下：

Target	Value
CDK2/CyclinE (无细胞试验)	3 nM
CDK2/CyclinA (无细胞试验)	4 nM
CDK1/CyclinB (无细胞试验)	9 nM
Aurora A (无细胞试验)	11 nM
Aurora B (无细胞试验)	15 nM

以上是关于JNJ-7706621的生物活性、体外研究和体内研究的相关信息。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Aurora激酶 在 硫酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 H2SO4 salt of 4-[5-Amino-1-(2,6-difluoro-benzoyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-ylamino]-benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED TRIAZOLE COMPOUNDS
  [FR] PROCEDE POUR LA PREPARATION DE COMPOSES DE TRIAZOLE SUBSTITUES

  摘要：

  公开号：

  WO2005077922A3
• 作为产物：
  描述：

  phenyl-N'-cyano-N-(4-sulfamoylphenyl)carbamimidate 在 吡啶 、 肼 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 Aurora激酶
  参考文献：
  名称：

  1-Acyl-1H-[1,2,4]triazole-3,5-diamine Analogues as Novel and Potent Anticancer Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors:  Synthesis and Evaluation of Biological Activities

  摘要：

  A series of 1-acyl-1H-[1,2,4]triazole-3,5-diamine analogues were synthesized as cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors. These compounds showed potent and selective CDK1 and CDK2 inhibitory activities and inhibited in vitro cellular proliferation in various human tumor cells. Representative compound 3b demonstrated in vivo efficacy in a human melanoma A375 xenograft model in nude mice.

  DOI：

  10.1021/jm050267e

文献信息

• [EN] 1,2,4-TRIAZOLYLAMINOARYL (HETEROARYL) SULFONAMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLYLAMINOARYL(HETEROARYL)SULFONAMIDE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2006042215A1

  公开（公告）日：2006-04-20

  1,2,4 Triazolylaminoaryl(heteroaryl)sulfonamide derivatives of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for the manufacture of 1,2,4 triazolylaminoaryl(heteroaryl) sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing 1,2,4 triazolylaminoaryl (heteroaryl)sulfonamide derivatives are disclosed: Formula (I) The 1,2,4 triazolylaminoaryl(heteroaryl)sulfonamide derivatives of formula (I) possess cell cycle inhibitory activity and are accordingly useful for their anti cell proliferation (such as anti cancer) activity.

  1,2,4-三唑基氨基芳基（杂芳基）磺酰胺衍生物的公式（I）、药用可接受的盐、1,2,4-三唑基氨基芳基（杂芳基）磺酰胺衍生物的制造工艺以及包含1,2,4-三唑基氨基芳基（杂芳基）磺酰胺衍生物的药物组合物被披露：公式（I）的1,2,4-三唑基氨基芳基（杂芳基）磺酰胺衍生物具有细胞周期抑制活性，因此可用于其抗细胞增殖（如抗癌）活性。
• COMBINATIONS OF PYRAZOLE DERIVATIVES FOR THE INHIBITION OF CDKS AND GSK'S
  申请人：Lyons John Francis

  公开号：US20100021420A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  A combination comprising (a) a compound of formula (0): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or an optionally substituted C 1-8 hydrocarbyl group wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy; or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or C 1-4 alkoxy; and (b) a compound of formula (I′″) or salts, tautomers, solvates and N-oxides thereof: wherein R 1 is 2,6-dichlorophenyl; R 2a and R 2b are both hydrogen; and R 3 is a group: formula (A) where R 4 is C 1-4 alkyl.

  一个组合物，包括（a）式（0）的化合物：或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X为R1-A-NR4-或5-或6-成员的碳环或杂环环；A为键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9为氢或C1-4烃基，可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y为键或1至3个碳原子的烷基链；R1为氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-8烃基，其中烃基的1或2个碳原子可选择地被从O、S、NH、SO、SO2中选择的原子或基团取代；R2为氢；卤素；C1-4烷氧基；或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环或杂环基；和R4为氢或可选择地被卤代、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；和（b）式（I′″）的化合物或其盐、互变异构体、溶剂合物和N-氧化物：其中R1为2,6-二氯苯基；R2a和R2b均为氢；和R3为一个基团：式（A），其中R4为C1-4烷基。
• PHARMACEUTICAL COMBINATIONS OF 1-CYCLOPROPYL-3- [3-(5-M0RPHOOLIN-4-YL-METHYL-1H-BENZOIMIDAZOL-2-YL)- LH-1-PYRAZOL-4-YL]- UREA
  申请人：Curry Jayne Elizabeth

  公开号：US20100055094A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  The invention provides combinations of an ancillary compound and a compound which is a salt of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea selected from the lactate and citrate salts and mixtures thereof. Also provided are crystalline forms of the salts, methods for making the salts and their uses in treating cancers. The invention further provides combinations of an ancillary compound and a compound of the formula (I) as defined in PCT/GB2004/002824 (WO 2005/002552) or a compound of the formula (I′) or a salt, solvate, tautomer or N-oxide thereof, wherein R 1 , E, A and M are as defined in the claims.

  该发明提供了一种辅助化合物和一种盐化合物的组合物，所述盐化合物为1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的盐，所述盐选自乳酸盐和柠檬酸盐及其混合物。还提供了所述盐的晶型形式，制备所述盐的方法以及它们在治疗癌症中的用途。该发明进一步提供了一种辅助化合物和根据PCT/GB2004/002824（WO 2005/002552）中定义的式（I）或式（I'）的化合物的组合物，或者其盐、溶剂化合物、互变异构体或N-氧化物，其中R1、E、A和M如权利要求中所定义。
• PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING PYRAZOLE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE MODULATORS
  申请人：Thompson Neil Thomas

  公开号：US20100166699A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The invention provides a combination comprising an ancillary compound (e.g. one, two or more ancillary compounds) and a compound of the formula (I) having protein kinase B inhibiting activity: wherein A is a saturated hydrocarbon linker group containing from 1 to 7 carbon atoms, the linker group having a maximum chain length of 5 atoms extending between R 1 and NR 2 R 3 and a maximum chain length of 4 atoms extending between E and NR 2 R 3 , wherein one of the carbon atoms in the linker group may optionally be replaced by an oxygen or nitrogen atom; and wherein the carbon atoms of the linker group A may optionally bear one or more substituents selected from oxo, fluorine and hydroxy, provided that the hydroxy group when present is not located at a carbon atom a with respect to the NR 2 R 3 group and provided that the oxo group when present is located at a carbon atom a with respect to the NR 2 R 3 group; E is a monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic group; R is an aryl or heteroaryl group; and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the claims. Also provided are patient packs, pharmaceutical kits and packs and compositions containing the combinations, methods for preparing the combinations and their use in combination therapy as anticancer agents.

  该发明提供了一种组合物，包括一个辅助化合物（例如一个、两个或更多个辅助化合物）和具有蛋白激酶B抑制活性的式（I）化合物：其中A是含有1至7个碳原子的饱和碳氢链连接基团，连接基团在R1和NR2R3之间延伸的最大链长为5个原子，在E和NR2R3之间延伸的最大链长为4个原子，其中连接基团中的一个碳原子可以选择性地被氧原子或氮原子取代；连接基团A的碳原子可以选择性地携带来自酮基、氟和羟基的一个或多个取代基，前提是当羟基存在时，不位于相对于NR2R3基团的碳原子a处，且当酮基存在时，位于相对于NR2R3基团的碳原子a处；E是单环或双环碳环或杂环基团；R是芳基或杂芳基团；R2、R3、R4和R5如权利要求中所定义。还提供了患者包装、药物配套和包装以及含有这些组合物的组合物、制备这些组合物的方法以及它们作为抗癌剂的联合治疗中的用途。
• Selective JAK2 Pseudokinase Ligands and Methods of Use
  申请人：YALE UNIVERSITY

  公开号：US20220112166A1

  公开（公告）日：2022-04-14

  The compounds of Formula I described herein regulate activity of JAK2 by specifically binding to the JAK2 pseudokinase domain, JH2, and are useful as therapeutic agents in the treatment or amelioration of myeloproliferative disorders. Also provided herein are methods of treating myeloproliferative disorders, and methods of making compounds of Formula I.

  本文中描述的I式化合物通过特异性结合JAK2伪激酶结构域JH2来调节JAK2的活性，并可用作治疗或改善骨髓增生性疾病的治疗剂。此外，本文还提供了治疗骨髓增生性疾病的方法以及制备I式化合物的方法。