CHIR 124; 4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮 | 405168-58-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: CHIR 124; 4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮
• 中文别名: 4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮；CHIR124;4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮
• 英文名称: CHIR-124
• 英文别名: Chir-124；4-[[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-1H-quinolin-2-one
• CAS: 405168-58-3
• 化学式: C₂₃H₂₂ClN₅O
• 分子量: 419.914
• InChiKey: MOVBBVMDHIRCTG-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥10.5 mg/mL；温和加热时，乙醇中≥2.61 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  73
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

CHIR-124是一种新型有效的Chk1抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为0.3 nM。它对Chk2的选择性比Chk1高2000倍，对CDK2/4和Cdc2的活性选择性则在500到5000倍之间。

靶点

Target	Value
Chk1 (Cell-free assay)	0.3 nM
FLT3 (Cell-free assay)	5.8 nM
PDGFR (Cell-free assay)	6.6 nM
GSK-3 (Cell-free assay)	23.3 nM

体外研究

CHIR-124是一种喹诺酮类小分子，其结构与其他已知的Chk1抑制剂不同。在与拓扑异构酶毒剂（如Camptothecin或SN-38）联合使用时，CHIR-124能有效协同抑制多种癌细胞株的生长，包括乳腺癌（MDA-MB-231和MDA-MB-435）和结肠癌（SW-620和Colo205），特别是这些肿瘤存在p53突变的情况。CHIR-124作用于MDA-MD-435乳腺癌细胞时，可以废除SN-38诱导的S和G2-M期检测点，并增强凋亡过程。此外，在p53缺失的情况下，CHIR-124能够更有效地造成G2-M检测点的废除和诱导更多的凋亡。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(1H-1,3-苯并咪唑-2-基)乙酸乙酯 在 吡啶 、 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 CHIR 124; 4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮
  参考文献：
  名称：

  4-（氨基烷基氨基）-3-苯并咪唑-喹啉酮类作为有效的CHK-1抑制剂。

  摘要：

  CHK-1是调节细胞生长周期检查点的关键酶之一。制备了新型的4-（氨基-烷基氨基）-3-苯并咪唑-喹啉酮，并测定了它们抑制CHK-1的能力。这些化合物是有效的细胞渗透性CHK-1抑制剂，并显示出与DNA破坏剂喜树碱的协同作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2006.03.059

文献信息

• Quinolinone derivatives
  申请人：Chiron Coporation

  公开号：US20030028018A1

  公开（公告）日：2003-02-06

  Organic compounds having the formulas I and II are provided where the variables have the values described herein. 1 Pharmaceutical formulations include the organic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof and a pharmaceutically acceptable carrier and may be prepared by mixing the organic compounds or pharmaceutically acceptable salts of the organic compounds with a carrier and water. A method of treating a patient includes administering a pharmaceutical formulation according to the invention to a patient in need thereof.

  提供具有公式I和II的有机化合物，其中变量具有本文所述的值。药物制剂包括所述有机化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体，可以通过将有机化合物或有机化合物的药物可接受的盐与载体和水混合来制备。治疗患者的方法包括向需要治疗的患者施用根据本发明制备的药物制剂。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• Combination therapy with CHK1 inhibitors
  申请人：Gesner G. Thomas

  公开号：US20050256157A1

  公开（公告）日：2005-11-17

  Compounds of Structure I, and salts, tautomers, stereoisomers, and mixtures thereof may be used in methods of inhibiting checkpoint kinase 1 in subjects, in methods for inducing cell cycle progression, and in methods for increasing apoptosis in cells. Such compounds may be used to prepare pharmaceutical compositions and may be used in conjunction with DNA damaging agents.

  结构I的化合物及其盐类、互变异构体、立体异构体和混合物可用于抑制受试者中的检查点激酶1，用于诱导细胞周期进展的方法，以及用于增加细胞凋亡的方法。这些化合物可用于制备药物组合物，并且可以与DNA损伤剂联合使用。
• Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
  申请人：Cai Shaopei

  公开号：US20050261307A1

  公开（公告）日：2005-11-24

  Methods of inhibiting fibroblast growth factor receptor 3 and treating various conditions mediated by fibroblast growth factor receptor 3 are provided that include administering to a subject a compound of Structure I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the tautomer. Compounds having the Structure I have the following structure where and have the variables described herein. Such compounds may be used to prepare medicaments for use in inhibiting fibroblast growth factor receptor 3 and for use in treating conditions mediated by fibroblast growth factor receptor 3 such as multiple myeloma.

  提供了抑制成纤维母细胞生长因子受体3并治疗由纤维母细胞生长因子受体3介导的各种疾病的方法，包括向受试者施用结构I的化合物，其药学上可接受的盐，其互变异构体，或其互变异构体的药学上可接受的盐。具有结构I的化合物具有以下结构，其中具有本文描述的变量。这些化合物可用于制备用于抑制纤维母细胞生长因子受体3和用于治疗由纤维母细胞生长因子受体3介导的疾病，如多发性骨髓瘤的药物。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。