CH5183284(Debio-1347)抑制剂 | 1265229-25-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: CH5183284(Debio-1347)抑制剂
• 中文别名: FGFR抑制剂(CH5183284)；化合物CH5183284；[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲哚-2-基甲酮
• 英文名称: debio-1347
• 英文别名: CH5183284；Zoligratinib；[5-amino-1-(2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl)pyrazol-4-yl]-(1H-indol-2-yl)methanone
• CAS: 1265229-25-1
• 化学式: C₂₀H₁₆N₆O
• 分子量: 356.387
• InChiKey: BEMNJULZEQTDJY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  775.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥35.6 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

生物活性

CH5183284 是一种选择性口服有效的 FGFR 抑制剂，其对 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4 的 IC50 分别为 9.3 nM、7.6 nM、22 nM 和 290 nM。临床试验一期。

靶点

Target	Value
FGFR2 (Cell-free assay)	7.6 nM
FGFR1 (Cell-free assay)	9.3 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	22 nM
FGFR4 (Cell-free assay)	290 nM

体外研究

在细胞水平试验中，CH5183284 在浓度为 100 到 300 nM 的范围内，能够有效抑制 DMS114（FGFR1 扩增）、SNU-16（FGFR2 扩增）和 KMS11 [t(4;14) 易位及 FGFR3 Y373C 突变] 细胞系中 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的自身磷酸化。因此，CH5183284 对携带 FGFR 遗传学改变的癌细胞系表现出选择性抗增殖活性。此外，它还能有效抑制一种导致其他 FGFR 抑制剂耐药性的 FGFR2 门控突变（V564F）。

体内研究

CH5183284 (100 mg/kg/day, p.o.) 对于含有 FGFR 遗传学改变的异种移植模型，如 KG1（白血病，FGFR1OP-FGFR1 融合体）、SNU-16（胃癌，FGFR2 扩增）、MFE-280（子宫内膜癌，FGFR2 S252W 突变体）、UM-UC-14（膀胱癌，FGFR3 S249C 突变体）和 RT112/84（膀胱癌，FGFR3-TACC3 融合体），表现出显著的选择性抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  CH5183284(Debio-1347)抑制剂 在 盐酸 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以88%的产率得到[5-amino-1-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-(1H-indol-2-yl)-methanone hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  AMINOPYRAZOLE DERIVATIVE

  摘要：

  公开号：

  EP2471786B1
• 作为产物：
  描述：

  1-甲苯磺酰-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 24.42h， 生成 CH5183284(Debio-1347)抑制剂
  参考文献：
  名称：

  发现[5-氨基-1-（2-甲基-3 H-苯并咪唑-5-基）吡唑-4-基]-（1 H-吲哚-2-基）甲酮（CH5183284 / Debio 1347），口服可用和选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂

  摘要：

  受体酪氨酸激酶的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族调节多种生物学过程，例如细胞增殖，迁移，凋亡和分化。驱动受体和途径活化的各种遗传改变与肿瘤的生长和存活有关。因此，FGFR家族代表了用于治疗癌症的有吸引力的治疗靶标。在这里，我们报告8（CH5183284 / Debio 1347），一种FGFR1，FGFR2和FGFR3的口服可用和选择性抑制剂的发现和药理作用。由抑制剂和FGFR的3D模型分析指导的化学修饰导致鉴定出对FGFR1，FGFR2和FGFR3具有选择性的抑制剂。在小鼠的体外研究和异种移植模型中，8显示出对具有遗传改变的FGFR的癌细胞系的抗肿瘤活性。这些结果支持了8作为一种新的抗癌药的潜在治疗用途。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01156

文献信息

• [EN] AMINOPYRAZOLE DERIVATIVE<br/>[FR] DÉRIVÉ D'AMINOPYRAZOLE
  申请人：CHUGAI PHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2011016528A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  　本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーキナーゼを癌組織内で阻害することができる、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。 A :5-10 員ﾍﾃﾛｱﾘｰﾙ,C6-10 ｱﾘｰﾙ　R1,2:H,OH,X,CN,NO2,C1-4 ﾊﾛｱﾙｷﾙ,C1-6 ｱﾙｷﾙ 等 <共に(置換)3-10 員ﾍﾃﾛｼｸﾘﾙ,(置換)5-10 員ﾍﾃﾛｱﾘｰﾙを形成してもよい>　R3:H,C1-5 ｱﾙｷﾙ,C6-10 ｱﾘｰﾙC1-5 ｱﾙｷﾙ,C1-4 ﾊﾛｱﾙｷﾙ　R4:H,X,C1-3 ｱﾙｷﾙ,C1-4 ﾊﾛｱﾙｷﾙ,OH,CN,NO2 等

  本发明涉及一种化合物或其药理学上可接受的盐，其可以在癌组织内抑制纤维芽细胞生长因子受体（FGFR）家族激酶，该化合物由下式（I）表示：A：5-10成员的螺环烷基，C6-10芳基，其中R1，2：H，OH，X，CN，NO2，C1-4卤代烷基，C1-6烷基等，均可形成（取代）3-10成员的螺环烷基，（取代）5-10成员的螺环烷基，R3：H，C1-5烷基，C6-10芳基，C1-5烷基，C1-4卤代烷基，R4：H，X，C1-3烷基，C1-4卤代烷基，OH，CN，NO2等。
• Aminopyrazole Derivative
  申请人：Taka Naoki

  公开号：US20120208811A1

  公开（公告）日：2012-08-16

  A compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which can inhibit a fibroblast growth factor receptor (FGFR) family kinase in cancer tissues. (In the formula, A represents a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a C 6-10 aryl group; R 1 and R 2 independently represent H, OH, X, CN, NO 2 , a C 1-4 haloalkyl group, a C 1-6 alkyl group, or the like ; R 3 represents H, a C 1-5 alkyl group, a C 6-10 aryl group, a C 1-5 alkyl group, or a C 1-4 haloalkyl group; and R 4 represents H, X, a C 1-3 alkyl group, a C 1-4 haloalkyl group, OH, CN, NO 2 , or the like.)

  化合物(I)或其药学上可接受的盐，可以抑制癌组织中的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族激酶。在公式中，A代表5-至10-成员的杂环芳基基团或C6-10芳基基团；R1和R2独立地表示H、OH、X、CN、NO2、C1-4卤代烷基、C1-6烷基或类似物；R3表示H、C1-5烷基、C6-10芳基基团、C1-5烷基或C1-4卤代烷基；R4表示H、X、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、OH、CN、NO2或类似物。
• Aminopyrazole derivative
  申请人：Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha

  公开号：US09102692B2

  公开（公告）日：2015-08-11

  A method for treating cancer that includes administering a pharmaceutically effective amount of a composition containing a compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. In the formula, A represents a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a C6-10 aryl group; R1 and R2 independently represent H, OH, X, CN, NO2, a C1-4 haloalkyl group, a C1-6 alkyl group, or the like ; R3 represents H, a C1-5 alkyl group, a C6-10 aryl group, a C1-5 alkyl group, or a C1-4 haloalkyl group; and R4 represents H, X, a C1-3 alkyl group, a C1-4 haloalkyl group, OH, CN, NO2, or the like.

  一种治疗癌症的方法，包括给予含有式（I）所表示的化合物或其药理学上可接受的盐的药物有效量的组合物。在该式中，A表示一个5-至10-成员的杂环芳基基团或一个C6-10芳基基团；R1和R2独立地表示H、OH、X、CN、NO2、C1-4卤代烷基、C1-6烷基或类似物；R3表示H、C1-5烷基、C6-10芳基基团、C1-5烷基或C1-4卤代烷基；R4表示H、X、C1-3烷基、C1-4卤代烷基、OH、CN、NO2或类似物。
• FGFR gatekeeper mutant gene and drug targeting same
  申请人：CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

  公开号：US10391081B2

  公开（公告）日：2019-08-27

  The present inventors successfully identified novel gatekeeper mutations for FGFR. Further, they discovered that mutant FGFR having the mutations demonstrate resistance to known FGFR inhibitors such as AZD4547, and at the same time demonstrate sensitivity to specific compounds. Mutant polypeptides having the mutations may be used as biomarkers in cancer treatment by FGFR inhibitors to prevent the development of side effects in therapy by conventional FGFR inhibitors, and to control the therapeutic mode for receiving the best therapeutic effect, thus making individualized treatment possible.

  本发明者成功鉴定了新型的 FGFR 守门突变。此外，他们还发现，具有这些突变的突变型 FGFR 对已知的 FGFR 抑制剂（如 AZD4547）表现出抗性，同时对特定化合物表现出敏感性。具有这些突变的突变多肽可用作 FGFR 抑制剂治疗癌症的生物标志物，以防止传统 FGFR 抑制剂在治疗过程中产生副作用，并控制治疗模式以获得最佳治疗效果，从而使个体化治疗成为可能。
• FGFR3 fusion gene and pharmaceutical drug targeting same
  申请人：Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha

  公开号：US10689705B2

  公开（公告）日：2020-06-23

  The FGFR-encoding gene was studied extensively with regard to its expression, hyperamplification, mutation, translocation, or such in various cancer cells. As a result, novel fusion polypeptides in which the FGFR3 polypeptide is fused with a different polypeptide were identified and isolated from several types of bladder cancer-derived cells and lung cancer cells. The use of a fusion polypeptide of the present invention as a biomarker in FGFR inhibitor-based cancer therapy enables one to avoid side effects in cancer therapy and control the therapeutic condition to produce the best therapeutic effect, thereby enabling individualized medicine.

  对表皮生长因子受体编码基因在各种癌细胞中的表达、高扩增、突变、易位等情况进行了广泛研究。结果，从几种类型的膀胱癌衍生细胞和肺癌细胞中鉴定并分离出了新型融合多肽，其中 FGFR3 多肽与另一种多肽融合。在基于表皮生长因子受体抑制剂的癌症治疗中，使用本发明的融合多肽作为生物标记物，可以避免癌症治疗中的副作用，控制治疗条件以产生最佳治疗效果，从而实现个体化医疗。