N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 | 951127-25-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
• 中文别名: (2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯；MK-3102中间体1；(OMARIGLIPTIN)MK3102中间体；N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯；N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；奥格列汀中间体；奥格列汀中间体1；MK3102中间体；MK3102中间体1；MK-312 中间体1；氨基甲酸叔丁基(2R3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧四氢-2H-吡喃-3-基；MK-3102 中间体1；N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧-2H-吡喃-3-基]-氨基甲酸 1,1-二甲基乙基酯
• 英文名称: tert-butyl ((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydropyran-3-yl]carbamate；tert-butyl [(2R, 3S)-5-oxo-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamate；N-[(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl]carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester；tert-butyl N-[(2R,3S)-5-oxo-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamate；tert-butyl N-[(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxooxan-3-yl]carbamate
• CAS: 951127-25-6
• 化学式: C₁₆H₁₉F₂NO₄
• 分子量: 327.328
• InChiKey: OTCULXVRRSCLLI-UONOGXRCSA-N

物化性质

• 沸点：
  433.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存温度：2-8°C，需保持干燥并密封。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 在 sodium hexamethyldisilazane 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 奥格列汀
  参考文献：
  名称：

  Evolution of a Manufacturing Route to Omarigliptin, A Long-Acting DPP-4 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes

  摘要：

  Development of a convergent synthesis of omarigliptin (MK-3102) suitable for commercial manufacture is described. The target molecule is assembled through a diastereoselective reductive amination of a highly functionalized pyranone, with a mesylated pyrazole followed by deprotection of a Boc group. The synthesis of the pyranone relies on three Ru-catalyzed, reactions : (1) a PKR reduction of a rac-alpha-aminoketone to set the two contiguous stereogenic Centers, (2) a cycloisomerization of bis-homopropargylic alcohol to a dihydropyran, and, finally, (3) a Ru-catalyzed oxidation of a Pyranol to the desired pyranone. The regioselective synthesis of 4 N-Boc-1-mesyl pyrazole fragment was achieved via base promoted mesyl group isomerization to afford 30:1 selectivity. A highlight, of the endgame process development is telescoping a Boc deprotection and reductive amination followed by direct crystallization of the penultimate from the reaction mixture. This avoids handling of an unstable, mutagenic 1-mesylpyrazole BSA salt used in the earlier multikilogram deliveries and improves the overall diastereoselectivity and efficiency of the route.

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00267
• 作为产物：
  描述：

  Boc-L-炔丙基甘氨酸 在 N-甲基吗啉 、 sodium hydrogensulfate monohydrate 、 水 、 异丙基氯化镁 、 氯甲酸乙酯 、 aluminum isopropoxide 、 sodium carbonate 、 异丙醇 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.5h， 生成 N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  奥格列汀关键中间体合成的另一种可扩展方法

  摘要：

  描述了奥格列汀关键中间体合成的另一种可扩展方法。不对称合成依赖于最初的非对映选择性烷基化和随后的铝催化的底物控制的Meerwein–Ponndorf–Verley还原。甲高度选择性5-外切挖iodocyclization随后，得到图11B中，然后进行开环cycloetherification，得到产物1 > 99：1个博士和> 99％ee的在31.2％的总收率在九个步骤。该合成策略已成功应用于多千克规模的生产。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.6b00295
• 作为试剂：
  描述：

  tert-butyl [(2R,3S)-5-methylene-2-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamate 、 N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 在 N-[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)四氢-5-氧代-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 作用下， 以100的产率得到2,4,5,6-四氢-2-(甲基磺酰基)吡咯并[3,4-C]吡唑苯磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2012, 22, 3704-3709

  摘要：

  DOI：

文献信息

• 一种氨基四氢吡喃衍生物
  申请人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司

  公开号：CN106543187A

  公开（公告）日：2017-03-29

  本发明提供了通式(I)的氨基四氢吡喃类衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、前药及其制备方法和包含该类化合物的药物组合物。该类化合物能抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性，可用于治疗与二肽基肽酶IV相关的疾病，例如糖尿病、肥胖症和其它代谢性病症。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING CHIRAL DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS CHIRAUX DE DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016014324A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  A process for preparing a compound of structural Formula Ia: comprising Boc deprotection with TFA of, reductive amination of:.

  制备结构式Ia化合物的过程：包括使用三氟乙酸对Boc进行去保护，还有还原胺化反应。
• 作为二肽基肽酶-IV抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物
  申请人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司

  公开号：CN105622612A

  公开（公告）日：2016-06-01

  本发明提供了通式(I)的氨基四氢吡喃类衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，及其制备方法和包含该类化合物的药物组合物。该类化合物能抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性，可用于治疗与二肽基肽酶IV相关的疾病。
• 吡喃衍生物的盐或其盐的水合物及其制备与 应用
  申请人：海思科医药集团股份有限公司

  公开号：CN106632349B

  公开（公告）日：2019-05-28

  本发明涉及吡喃衍生物的盐或其盐的水合物及其制备与应用，具体涉及二肽激酶‑IV抑制剂药学上可接受的盐或其盐的水合物，及其制备方法和应用，进一步而言涉及式(I)所示化合物的盐或其盐的水合物及其制备方法和应用：
• [EN] SUBSTITUTED SEVEN-MEMBERED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS À SEPT CHAÎNONS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV POUR LE TRAITEMENT DU DIABÈTE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011146358A1

  公开（公告）日：2011-11-24

  The present invention is directed to novel amino-substituted seven-membered heterocyclic compounds of structural formula (I) which are inhibitors of the dipeptidyl peptidase-IV enzyme and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved, such as diabetes and particularly Type 2 diabetes. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved.

  本发明涉及结构式（I）的新型氨基取代的七元杂环化合物，这些化合物是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂，并且在治疗或预防二肽基肽酶-IV酶参与的疾病中有用，如糖尿病，特别是2型糖尿病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在预防或治疗二肽基肽酶-IV酶参与的这类疾病中使用这些化合物和组合物。