奥格列汀 | 1226781-44-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡唑类
• 中文名称: 奥格列汀
• 中文别名: 奥格列汀（MK-3102）；(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺；奥格列汀(MK-3102)；MK-3102
• 英文名称: Omarigliptin
• 英文别名: MK-3102；(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl]-tetrahydro-2H-pyran-3-amine；(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)oxan-3-amine
• CAS: 1226781-44-7
• 化学式: C₁₇H₂₀F₂N₄O₃S
• 分子量: 398.434
• InChiKey: MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N

物化性质

• 沸点：
  529.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； ≥17.15 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  98.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

口服降糖药奥格列汀（MK-3102）

奥格列汀（MK-3102）是一种新型口服降糖药物，由默克公司开发。该药物是竞争性的、可逆的DPP-4抑制剂（IC50 = 1.6 nM, Ki = 0.8 nM），在所有检测蛋白酶中对DPP-4具有高选择性，并表现出微弱的离子通道活性。

生物活性

Omarigliptin不仅是一种有效的DPP-4抑制剂，在其他所检测蛋白酶中，也显示出高选择性（IC50 > 67 μmol/L），并具备微弱的离子通道活性。Omarigliptin能够快速、竞争地与DPP-4活性位点结合，并是一个可逆的过程。

靶点

靶点：DPP-4 (Cell-free assay)；值：1.6 nM。

体外研究

在体外实验中，Omarigliptin能够在浓度依赖性的前提下显著降低血糖波动。它增加了活性GLP-1的血药浓度，并表现出较低清除率（0.9−1.1 mL/min/kg）和较长终末半衰期（约11-22 h）。口服生物利用度高达近100%，在单次口服25 mg后的1小时内达到峰浓度(Cmax)750 nmol/L，生物利用度≥74%。

体内研究

奥格列汀在瘦鼠的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中表现出显著、浓度依赖性的降血糖效果。它能够增加活性GLP-1的血药浓度，并且具有低清除率和较长终末半衰期，在犬类和大鼠中的药代动力学研究显示，奥格列汀的口服生物利用度高达近100%。

市场前景

糖尿病作为全球性的公共卫生问题，已经成为了一个重大挑战。中国是世界上最大的糖尿病患者群体之一，成人糖尿病患病率高达11.6%，约有1.139亿人。此外，还有50.1%的人处于糖尿病前期状态，这一数字令人震惊。

DPP-4抑制剂近年来成为研发热点。全球首个上市的DPP-4抑制剂西格列汀目前销售规模已达到40亿美元，并预计在2018年销售额有望突破78亿美元。奥格列汀作为一种新型口服降糖药，具有良好的PK/PD特性、有效性和安全性，具备较好的临床治疗潜力。

总之，随着糖尿病患者群体的不断扩大以及市场需求的增长，奥格列汀作为新一代DPP-4抑制剂将有巨大的市场前景。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥格列汀 在 N-(benzyloxy)-N-(pivaloyloxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 以77%的产率得到5-((3R,6S)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-2-(methylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
  参考文献：
  名称：

  通过异二氮烯中间体直接脱氨基伯胺

  摘要：

  我们在这里报告了一种在温和条件下选择性地脱氨基伯胺和苯胺的反应，并且具有显着的官能团耐受性，包括一系列药物化合物、氨基酸、氨基糖和天然产物。端基异构酰胺试剂能够通过前所未有的单取代异二氮烯中间体作为中介促进反应。与现有协议相比，除了显着简化脱氨之外，我们的方法还可以将亚胺和胺导向化学作为无痕方法进行战略应用。机械和计算研究支持初级异二氮的中间作用，它与以前研究的次级异二氮表现出意想不到的差异，导致逃逸笼子的自由基物种参与链，

  DOI：

  10.1021/jacs.1c09779
• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氟溴苯 在 三乙基硅烷 、 lithium aluminium tetrahydride 、 正丁基锂 、 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 三氟化硼乙醚 、 盐酸羟胺 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 sodium methylate 、 sodium acetate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 [双(三氟乙酰氧基)碘]苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 奥格列汀
  参考文献：
  名称：

  手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途

  摘要：

  本发明公开了一种式22所示的化合物，其中，R选自被卤素、C1‑C3烷基、C2‑C3链烯基中的一种或多种所取代的五到六元芳基、含1‑2个硫原子的五到六元杂芳基、被C1‑C3烷硫基取代的C1‑C3烷基或含1‑2个硫原子的5‑6元环烷基。本发明还公开了其制备方法及用途。其可实现多种新型四氢吡喃手性衍生物的合成，不涉及贵金属催化剂等原料，降低成本。

  公开号：

  CN107793389B

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARING CHIRAL DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS CHIRAUX DE DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016014324A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  A process for preparing a compound of structural Formula Ia: comprising Boc deprotection with TFA of, reductive amination of:.

  制备结构式Ia化合物的过程：包括使用三氟乙酸对Boc进行去保护，还有还原胺化反应。
• AMINOTETRAHYDROPYRANS AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
  申请人：Biftu Tesfaye

  公开号：US20100120863A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  The present invention is directed to novel substituted aminotetrahydropyrans of structural formula I which are inhibitors of the dipeptidyl peptidase-IV enzyme and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved, such as diabetes and particularly Type 2 diabetes. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved.

  本发明涉及结构式I的新型取代氨基四氢吡喃衍生物，它们是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂，可用于治疗或预防二肽基肽酶-IV酶参与的疾病，如糖尿病，特别是2型糖尿病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗二肽基肽酶-IV酶参与的疾病中的用途。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF KEY INTERMEDIATES OF OMARIGLIPTIN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES CLÉ D'OMARIGLIPTINE
  申请人：ITALIANA SINT SPA

  公开号：WO2015139859A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  Object of the present invention is an improved process for the preparation of key intermediates for the synthesis of the active pharmaceutical ingredient named Omarigliptin.

  本发明的对象是一种改进的工艺，用于制备合成活性药物成分奥马利格普汀的关键中间体。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING AMINOTETRAHYDROPYRANS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AMINOTÉTRAHYDROPYRANES
  申请人：F I S - FABBRICA ITALIANA SINTETICI S P A

  公开号：WO2017093209A1

  公开（公告）日：2017-06-08

  The present invention relates to a process for preparing 3-amino tetrahydropyrans and, more particularly, to an improved method for synthesizing a 2,3,5-substituted tetrahydropyran derivative, intermediate being used in the preparation of dipeptidyl peptidase-IV enzyme inhibitors (DPP-4 inhibitors).

  本发明涉及一种制备3-氨基四氢吡喃的方法，更具体地说，涉及一种改进的合成2,3,5-取代四氢吡喃衍生物的方法，该衍生物是用于制备二肽基肽酶IV酶抑制剂（DPP-4抑制剂）的中间体。
• CRYSTAL OF DPP-IV LONG-ACTING INHIBITOR AND SALT
  申请人：CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

  公开号：US20190284153A1

  公开（公告）日：2019-09-19

  The present application relates a crystal of a compound represented by Formula (I), a salt thereof, and a crystal of the salt thereof, a method for preparing the crystal of the compound represented by Formula (I), the salt thereof, and the crystal of the salt thereof, a crystal comprising the compound represented by Formula (I), a crystal composition comprising the crystal of the salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and medical uses thereof.

  本申请涉及一种由化学式（I）表示的化合物的晶体，其盐及其晶体，制备化学式（I）表示的化合物的晶体，其盐及其晶体的方法，包含化学式（I）表示的化合物的晶体，包含其盐晶体的晶体组合物，其药物组合物，以及其医药用途。