[(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamic acid tert-butyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡唑类
• 英文名称: [(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl ((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate；tert-butyl N-[(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)oxan-3-yl]carbamate
• 化学式: C₂₁H₂₆F₂N₄O₃
• 分子量: 420.459
• InChiKey: DOAYKRFFPQZMBX-DKSSEZFCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  79.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamic acid tert-butyl ester 在 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 奥格列汀
  参考文献：
  名称：

  Evolution of a Manufacturing Route to Omarigliptin, A Long-Acting DPP-4 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes

  摘要：

  Development of a convergent synthesis of omarigliptin (MK-3102) suitable for commercial manufacture is described. The target molecule is assembled through a diastereoselective reductive amination of a highly functionalized pyranone, with a mesylated pyrazole followed by deprotection of a Boc group. The synthesis of the pyranone relies on three Ru-catalyzed, reactions : (1) a PKR reduction of a rac-alpha-aminoketone to set the two contiguous stereogenic Centers, (2) a cycloisomerization of bis-homopropargylic alcohol to a dihydropyran, and, finally, (3) a Ru-catalyzed oxidation of a Pyranol to the desired pyranone. The regioselective synthesis of 4 N-Boc-1-mesyl pyrazole fragment was achieved via base promoted mesyl group isomerization to afford 30:1 selectivity. A highlight, of the endgame process development is telescoping a Boc deprotection and reductive amination followed by direct crystallization of the penultimate from the reaction mixture. This avoids handling of an unstable, mutagenic 1-mesylpyrazole BSA salt used in the earlier multikilogram deliveries and improves the overall diastereoselectivity and efficiency of the route.

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00267
• 作为产物：
  描述：

  [(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 在 ruthenium trichloride 、 sodium bromate 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 [(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl]carbamic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  高功能化四氢吡喃DPP-4抑制剂的不对称合成

  摘要：

  描述了高度官能化的四氢吡喃DPP-4抑制剂的实用合成。不对称合成依赖于三个背对背Ru催化的反应。Ru催化的动态动力学拆分（DKR）还原可在一次操作中建立两个连续的立体生成中心。通过优选的Ru催化的环异构化可有效地构建独特的二氢吡喃环。硼氢化然后Ru催化氧化可提供所需的官能化吡喃酮核心支架。最后，立体选择性还原胺化反应和随后的酸性脱保护反应以25％的总收率提供了所需的有效DPP-4抑制剂。

  DOI：

  10.1021/ol502661g

文献信息

• 一种氨基四氢吡喃衍生物
  申请人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司

  公开号：CN106543187A

  公开（公告）日：2017-03-29

  本发明提供了通式(I)的氨基四氢吡喃类衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、前药及其制备方法和包含该类化合物的药物组合物。该类化合物能抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性，可用于治疗与二肽基肽酶IV相关的疾病，例如糖尿病、肥胖症和其它代谢性病症。
• 作为二肽基肽酶-IV抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物
  申请人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司

  公开号：CN105622612A

  公开（公告）日：2016-06-01

  本发明提供了通式(I)的氨基四氢吡喃类衍生物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，及其制备方法和包含该类化合物的药物组合物。该类化合物能抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性，可用于治疗与二肽基肽酶IV相关的疾病。
• Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
  申请人：Biftu Tesfaye

  公开号：US20070232676A1

  公开（公告）日：2007-10-04

  The present invention is directed to novel substituted aminotetrahydropyrans of structural formula I which are inhibitors of the dipeptidyl peptidase-IV enzyme and which are useful in the treatment or prevention of diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved, such as diabetes and particularly Type 2 diabetes. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which the dipeptidyl peptidase-IV enzyme is involved.

  本发明涉及结构式I的新型取代氨基四氢吡喃化合物，这些化合物是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂，可用于治疗或预防二肽基肽酶-IV酶参与的疾病，如糖尿病，特别是2型糖尿病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗二肽基肽酶-IV酶参与的这类疾病中的用途。
• [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A DIHYDROCHLORIDE SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR<br/>[FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE D'UN SEL DE DICHLORHYDRATE D'UN INHIBITEUR DE LA DIPEPTIDYLE PEPTIDASE IV
  申请人：MERCK & CO INC

  公开号：WO2009014676A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  The present invention relates to a novel crystalline form of the dihydrochloride salt of (2R,3S,5S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine as well as a process for its preparation, pharmaceutical compositions containing this novel form, and methods of use of the novel form and pharmaceutical compositions for the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, obesity, and high blood pressure.

  本发明涉及一种新的晶体形式，即（2R，3S，5S）-2-（2,5-二氟苯基）-5-（4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5（1H）-基）四氢-2H-吡喃-3-胺的双盐酸盐的晶体形式，以及其制备方法，含有该新型晶体形式的制药组合物，以及使用该新型晶体形式和制药组合物治疗2型糖尿病，高血糖，胰岛素抵抗，肥胖和高血压的方法。
• Synthesis of [¹⁴C]omarigliptin
  作者：Sumei Ren、Donald Gauthier、Rosemary Marques、Roy Helmy、David Hesk

  DOI：10.1002/jlcr.3421

  日期：2016.8

  An efficient synthesis for [14C]Omarigliptin (MK‐3102) is described. The initial synthesis of a key 14C‐pyrazole moiety did not work due to the lack of stability of 14C‐DMF‐DMA reagent. Thus, a new radiolabeled synthon, 14C‐biphenylmethylformate, was synthesized from 14C‐sodium formate in one step in 92% yield and successfully used in construction of the key 14C‐pyrazole moiety. Regioselective N‐sulfonation

  描述了[ 14 C]奥格列汀（MK-3102）的有效合成方法。由于14 C-DMF-DMA试剂缺乏稳定性，因此关键的14 C-吡唑基团的初始合成无效。因此，一步一步从14 C-甲酸钠合成了一种新的放射性标记的合成子14 C-联苯甲基甲酸酯，产率为92％，并成功用于关键的14 C-吡唑部分的构建。通过脱水-磺化-异构化序列实现吡唑部分的区域选择性N-磺化。[ 14 C] MK 3102由14 C-联苯甲基甲酸酯分5步合成，总收率25％。