6-[[3-[(二甲基氨基)羰基]苯基]磺酰]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺 | 801312-28-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 6-[[3-[(二甲基氨基)羰基]苯基]磺酰]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺
• 英文名称: GSK256066
• 英文别名: 6-((3-(dimethylcarbamoyl)phenyl)sulfonyl)-4-((3-methoxyphenyl)amino)-8-methylquinoline-3-carboxamide；6-[3-(dimethylcarbamoyl)benzenesulphonyl]-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-8-methylquinoline-3-carboxamide；6-[[3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl]sulfonyl]-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-8-methyl-3-quinolinecarboxamide；6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]sulfonyl-4-(3-methoxyanilino)-8-methylquinoline-3-carboxamide
• CAS: 801312-28-7；13122-87-7
• 化学式: C₂₇H₂₆N₄O₅S
• 分子量: 518.593
• InChiKey: JFHROPTYMMSOLG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  791.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.345
• 溶解度：
  不溶于DMSO；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GSK256066是一种选择性的PDE4B(与A-D亚型具有相等的亲和力)抑制剂，IC50为3.2 pM。它比作用于PDE1/2/3/5/6的选择性高380,000倍以上，并且作用于PDE4B比作用于PDE7选择性高2500倍以上。该药物处于Phase 2阶段。

体外研究

GSK256066是一种缓慢但紧密结合的PDE4B抑制剂，IC50为3.2 pM。在PBMCs中，它能够强效地抑制LPS刺激产生的TNFα，pIC50值为11.0，IC50为10 pM。GSK256066在人全血培养物中的作用表现为pIC50为9.90，IC50为126 pM。该化合物对PDE4的抑制选择性非常高，是抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE5和PDE6的380,000倍以上，并且对于PDE7的选择性也高2500倍。

体内研究

GSK256066按溶于水悬浮液中给药，能够有效抑制LPS诱导的肺中性粒细胞，ED50为1.1 μg/kg。当使用30 μg/kg剂量时，最大抑制率为72%。同样地，通过干粉制剂给药，其ED50为2.9 μg/kg，最大抑制率则达到62%。

GSK256066在雄性CD大鼠体内表现出温和的血浆清除率（39 ml/min/kg）、适度的分布体积（0.8 L/kg）和相对短的半衰期（1.1小时）。通过溶于水悬浮液并按30 μg/kg剂量气管内给药处理大鼠，可以维持较高的肺浓度（2.6 μg/g）。GSK256066在不同时间点（2, 6, 12, 18, 24, 和 36小时）以10 μg/kg剂量进行气管内给药处理，并随后用LPS处理，能够有效抑制LPS诱导的急性肺炎大鼠模型中的肺部嗜中性粒细胞。

此外，在0.3-100 μg/kg剂量范围内处理大鼠时，GSK256066可以显著抑制LPS诱导的呼出NO的增加（ED50为35 μg/kg）。另外，以10 μg/kg剂量处理大鼠半小时后使用OVA，能够有效抑制由OVA诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多现象（ED50为0.4 μg/kg）。

体内和体外实验

GSK256066在多个体内外实验中展示了其作为PDE4抑制剂的良好效果。通过不同给药方式和剂量，可以在多种炎症反应模型中观察到显著的抑制作用。这些结果支持了该药物在治疗相关疾病中的潜力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-[[3-[(二甲基氨基)羰基]苯基]磺酰]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 6-({3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-4-[(3-hdyroxyphenyl)amino]-8-methyl-3-quinolinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUINOLINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
  [FR] DERIVES DE QUINOLEINE UTILISES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE

  摘要：

  根据本发明提供了化合物的新结构，其化学式为（I）或其药用盐，其中R1、R2、R19、R20和R34如规范中所述，以及制备这些化合物的方法、含有它们的配方和它们在治疗炎症性疾病中的用途。

  公开号：

  WO2004103998A1
• 作为产物：
  描述：

  6-({3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}thiol)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-quinolinecarboxamide 在 Oxone 作用下， 以 DMF (N,N-dimethyl-formamide) 为溶剂， 反应 2.17h， 生成 6-[[3-[(二甲基氨基)羰基]苯基]磺酰]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-8-甲基-3-喹啉甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUINOLINE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
  [FR] DERIVES DE QUINOLEINE UTILISES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE

  摘要：

  根据本发明提供了化合物的新结构，其化学式为（I）或其药用盐，其中R1、R2、R19、R20和R34如规范中所述，以及制备这些化合物的方法、含有它们的配方和它们在治疗炎症性疾病中的用途。

  公开号：

  WO2004103998A1

文献信息

• [EN] QUINOLINE DERIVATIVES AND THEIR USES FOR RHINITIS AND URTICARIA<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINOLINE ET APPLICATIONS ASSOCIÉES DANS LA RHINITE ET L'URTICAIRE
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2010094643A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  The present invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof, processes for their preparation, to compositions containing them and to their use in the treatment of various diseases, such as allergic rhinitis.

  本发明涉及式(I)的化合物及其盐，其制备方法，含有它们的组合物，以及它们在治疗各种疾病（如过敏性鼻炎）中的用途。
• BI-FUNCTIONAL PYRAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS
  申请人：BAKER WILLIAM R.

  公开号：US20110275623A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  This invention provides compounds of the formula: wherein X is wherein R 1 and R 2 together with the phenyl to which they are bound may form a bicyclic, fused heterocyclic ring and all other variables are as defined herein, their use in pulmonary inflammation or bronchoconstriction therapy and compositions comprising and processes for preparing the same are provided.

  这项发明提供了以下式的化合物： 其中X是 其中R 1 和R 2 与它们结合的苯基一起可以形成一个双环融合的杂环环，所有其他变量如本文所定义，提供它们在肺部炎症或支气管痉挛治疗中的用途，以及包含它们的组合物和制备它们的方法。
• CERTAIN (2S)-N-[(1S)-1-CYANO-2-PHENYLETHYL]-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDES AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE 1 INHIBITORS
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：US20150210655A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The present disclosure relates to certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamide compounds (including pharmaceutically acceptable salts thereof), that inhibit dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) activity, to their utility in treating and/or preventing clinical conditions including respiratory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), to their use in therapy, to pharmaceutical compositions containing them and to processes for preparing such compounds.

  本公开涉及某些（2S）-N-[(1S)-1-氰基-2-苯乙基]-1,4-噁唑烷-2-羧酰胺化合物（包括其药用盐），其抑制二肽基肽酶1（DPP1）活性，用于治疗和/或预防包括哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）在内的临床疾病，以及它们在治疗中的用途，含有它们的药物组合物以及制备这类化合物的方法。
• BI-FUNCTIONAL QUINOLINE ANALOGS
  申请人：Baker William R.

  公开号：US20110275622A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  Provided are compounds of Formula I: wherein X is: R 1 and R 2 together with the phenyl to which they are bound may form a bicyclic, fused heterocyclic ring, and all other variables are as defined herein, as well as their use in treating pulmonary inflammation or bronchoconstriction and compositions comprising and processes for preparing the same.

  提供的是以下化合物的结构式：其中X是：R1和R2，与它们结合的苯基一起可以形成一个螺环的、融合的杂环环，所有其他变量如本文所定义，以及它们在治疗肺部炎症或支气管痉挛中的应用，以及包含它们的组合物和制备这些化合物的方法。
• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2015140527A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  The present invention provides a compound of a formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a process for preparing such a compound; and to the use of such a compound in the treatment of an ENaC mediated disease state (such as asthma, CF or COPD).

  本发明提供了一种化合物，其化学式为（I）或其药用可接受的盐；一种制备这种化合物的方法；以及利用这种化合物治疗ENaC介导的疾病状态（如哮喘、囊性纤维化或慢性阻塞性肺病）的用途。