(S)-6,7-二氢-2-硝基-6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5H-咪唑并[2,1-B][1,3]恶嗪 | 187235-37-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (S)-6,7-二氢-2-硝基-6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5H-咪唑并[2,1-B][1,3]恶嗪
• 英文名称: PA-824
• 英文别名: pretomanid；(6S)-2-nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine；(S)-2-nitro-6-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine；MMV688755；(S)-PA-824；(6S)-2-nitro-6-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine
• CAS: 187235-37-6
• 化学式: C₁₄H₁₂F₃N₃O₅
• 分子量: 359.262
• InChiKey: ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N

物化性质

• 熔点：
  149-150℃
• 沸点：
  462.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.58
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• Caco2细胞的药物渗透性：
  27.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  91.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

各种还原和氧化途径负责pretomanid的代谢，没有发现单一的 主要代谢途径。根据体外研究，CYP3A4负责pretomanid代谢的20%贡献。

Various reductive and oxidative pathways are responsible for pretomanid metabolism, with no single major metabolic pathway identified. According to in vitro studies, CYP3A4 is responsible for a 20% contribution to the metabolism of pretomanid.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

利福平测试异常发生在30%的多药方案治疗的患者中，这些异常通常无症状，严重程度为轻到中度，持续时间为自限性。在许多情况下，很难确定哪种抗结核药物导致了这些异常，但在使用利福平、贝达喹啉和利奈唑胺的三联疗法期间，建议定期监测肝功能测试。在利福平为基础的治疗方案中已经报告了临床上明显的肝损伤，但主要是包括了莫西沙星或吡嗪酰胺或两者兼有的方案。这些病例的临床特征、病程和结果尚未被很好地定义。在关键的利福平和贝达喹啉以及利奈唑胺联合治疗109名耐多药肺结核成人的研究中，12名患者（11%）的ALT水平超过了正常上限的3倍，其中两名患者还出现了轻度黄疸（胆红素超过两倍但低于3倍正常上限），在治疗的第二个月出现。两名患者都有轻度恶心伴随肝功能测试异常，异常在治疗暂时中断后得到解决，随后重新开始使用较低剂量的利奈唑胺，而利福平的剂量没有变化。在这项关键试验中，大多数不良事件归因于利奈唑胺。

Liver test abnormalities occur in 30% of patients treated with multiple drug regimens that include pretomanid. These abnormalities are usually asymptomatic, mild-to-moderate in severity and self-limited in duration. In many instances, it is difficult to determine which of the antituberculosis medications account for the abnormalities, but regular monitoring of liver tests is recommended during triple therapy with pretomanid, bedaquiline and linezolid. Clinically apparent liver injury has been reported with pretomanid-based therapies, but largely in regimens that included moxifloxacin or pyrazinamide or both. The clinical features, course and outcome of these cases has not been well defined. In the pivotal study of pretomanid combined with bedaquiline and linezolid in 109 adults with drug resistant pulmonary tuberculosis, 12 patients (11%) developed ALT levels above 3 times the upper limit of normal (ULN) of whom two also developed mild jaundice (bilirubin above twice but less than 3 times ULN) arising during month two of therapy. Both patients had mild nausea accompanying the liver test abnormalities, and the abnormalities resolved in both with temporary interruption in treatment, followed by re-initiation using lower dose linezolid without change in the pretomanid dose. In this pivotal trial, most adverse events were attributed to linezolid.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前尚无关于在母乳喂养期间使用普雷托马尼德的信息，尽管估计哺乳婴儿的剂量较低。如果母亲需要普雷托马尼德，这并不是停止母乳喂养的理由，但在有更多数据可用之前，尤其是当哺育新生儿或早产儿时，可能更倾向于使用替代药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of pretomanid during breastfeeding, although the estimated dose for a breastfed infant is low. If pretomanid is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding, but until more data become available, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

普雷托马尼的血浆蛋白结合率约为86.4%。

The plasma protein binding of pretomanid is about 86.4%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

这种药物在小肠中吸收。在单独的药代动力学建模研究中，200mg剂量的Cmax为1.1μg/ml。在健康受试者进食或不进食状态下，Tmax在4到5小时内达到。在禁食状态下，同一研究的AUC为28.1μg•hr/mL，在进食状态下为51.6μg•hr/mL，表明在高热量、高脂肪食物伴随下吸收更高。

This drug is absorbed in the gastrointestinal tract. The steady-state Cmax of pretomanid was estimated to be 1.7 μg/mL after a single 200mg oral dose. In a separate pharmacokinetic modeling study, the Cmax of a 200mg dose was 1.1 μg/ml. Tmax in a study of healthy subjects in the fed or unfed state was achieved within 4 to 5 hours. The AUC in the same study was found to be about 28.1 μg•hr/mL in the fasted state and about 51.6 μg•hr/mL in the fed state, showing higher absorption when taken with high-calorie and high-fat food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

健康的成年男性志愿者在一项药代动力学研究中服用了1,100毫克的放射性标记的普托马尼德。研究发现，大约53%的放射性剂量通过尿液排出。大约38%主要以代谢物形式在粪便中测量。估计有1%的放射性剂量以未改变的药物形式在尿液中测量。

Healthy adult male volunteers were administered a 1,100 mg oral dose of radiolabeled pretomanid in one pharmacokinetic study. An average of about 53% of the radioactive dose was found to be excreted in the urine. Approximately 38% was measured mainly as metabolites in the feces. A estimated 1% of the radiolabeled dose was measured as unchanged drug in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

一个药代动力学模型研究估计分布体积为130 ± 5升。在健康志愿者中的药代动力学研究发现，在空腹状态下分布体积约为180 ± 51.3升，在饱腹状态下为97.0 ± 17.2升。

A pharmacokinetic modeling study estimated the volume of distribution at 130 ± 5L. A pharmacokinetic study in healthy volunteers determined a volume of distribution of about 180 ± 51.3L in fasted state and 97.0 ± 17.2L in the fed state.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在药代动力学模拟研究中，普雷托曼尼的清除率估计为4.8 ± 0.2升/小时。根据FDA的标签，空腹状态下单次200毫克口服剂量的普雷托曼尼的清除率估计为7.6升/小时，而在饱腹状态下为3.9升/小时。

The clearance of pretomanid in a pharmacokinetic simulation study has been estimated at 4.8 ± 0.2 liters/h. According to the FDA label, the clearance of a single 200 mg oral dose of pretomanid is estimated to be 7.6 liters/h in the fasted state, and 3.9 liters/h in the fed state.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P280,P304 + P340 + P312,P305 + P351 + P338,P337 + P313

制备方法与用途

(S)-6,7-二氢-2-硝基-6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5H-咪唑并[2,1-B][1,3]恶嗪（PA-824）是一种新型抗结核药物。

生物活性

PA-824是一种针对肺结核的药物，其最低抑菌浓度(MIC)小于1 μg/mL。目前处于二期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
tuberculosis

体外研究

在体外实验中，PA-824对来自亚洲（印度和韩国）以及全美国的多药耐药临床菌株表现出高活性，并且对药物敏感性和多药耐药性结核杆菌菌株同样有效，其MIC范围为0.039至0.531 μg/mL。一项最近的研究表明，PA-824对fgd1 (Rv0407)和ddn (Rv3547)的单核苷酸多态性不敏感（≤ 0.25 μg/mL）。

体内研究

在急性肺结核小鼠模型中，PA-824表现出显著的剂量依赖性抗肿瘤活性。溶于MC的PA-824，50 mg/kg剂量使肺中的细菌数量减少超过1-log；100 mg/kg剂量产生2-log的减少；300 mg/kg剂量则产生3-log的减少。此外，在环糊精/卵磷脂中长期治疗，PA-824（100 mg/kg）导致肺和脾中的细菌负荷量显著降低至低于500 CFU。在肺结核小鼠模型中，PA-824表现出时间依赖性抗菌活性，在观察的24天内，最大杀菌作用为每天0.1 log CFU/天。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-6,7-二氢-2-硝基-6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5H-咪唑并[2,1-B][1,3]恶嗪 在 recombinant deazaflavin-dependent nitroreductase 作用下， 生成 (6S)-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine
  参考文献：
  名称：

  结核分枝杆菌中依赖脱氮黄素的硝基还原酶的底物特异性，负责双环硝基咪唑的生物还原活化

  摘要：

  双环4-硝基咪唑PA-824和OPC-67683代表了有前途的新型结核病治疗药物，目前处于II期临床开发阶段。两种化合物都是前药，它们都被依赖于脱氮黄素（F420）的硝基还原酶（Ddn）还原活化。在这里，我们描述了Ddn的生化特性，包括最佳的酶转化条件和底物特异性。相对于（R）异构体而言，酶相对于PA-824的（S）异构体而言偏向于较长的疏水尾部。Ddn还原仅在恶唑C-7位置带有短烷基取代基的硝基咪唑并恶唑，无任何立体化学偏向。但是，在恶唑的尾部有较大的取代基时，Ddn显示出立体特异性。Ddn介导的PA‐824的新陈代谢导致活性氮物质的释放。我们采用了基于化学发光的一氧化氮（NO）直接检测方法来测量Ddn产生NO的动力学。通过蛋白质的固有荧光猝灭监测PA‐824与Ddn的结合亲和力，从而促进了与营业额无关的亲和力评估。我们的结果表明（R）‐PA‐824尽管未被Ddn翻转，但以与活性（S）异

  DOI：

  10.1111/j.1742-4658.2011.08404.x
• 作为产物：
  描述：

  4-三氟甲氧基溴苄 在 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-(((S)-3,3-dimethyl-1-((R)-2-methyl-2-(phenanthren-9-yl)pyrrolidin-1-yl)-1-oxobutan-2-yl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲基叔丁基醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 60.52h， 生成 (S)-6,7-二氢-2-硝基-6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5H-咪唑并[2,1-B][1,3]恶嗪
  参考文献：
  名称：

  氧杂环丁烷的高度对映选择性、氢键供体催化加成

  摘要：

  精确设计的手性方酰胺衍生物可促进三甲基溴硅烷 (TMSBr) 与多种 3-取代和 3,3-二取代氧杂环丁烷的高度对映选择性加成。该反应提供了从容易获得的非手性前体中直接、普遍地获得具有合成价值的 1,3-溴醇结构单元的方法。该产物很容易通过亲核取代和过渡金属催化的交叉偶联反应来制备。对映选择性催化氧杂环丁烷开环被用作 pretomanid 的三步克级合成的一部分，pretomanid 是最近批准的用于治疗多重耐药结核病的药物。重原子动力学同位素效应（KIE）研究与溴化物从氢键供体（HBD）催化剂到活化氧杂环丁烷的对映体测定一致。虽然溴离子的亲核性预计会因与 HBD 结合而减弱，但通过阴离子抽象增强 TMSBr 试剂的路易斯酸度可实现总体速率加速。

  DOI：

  10.1021/jacs.0c03991

文献信息

• NITROIMIDAZOOXAZINES AND THEIR USES IN ANTI-TUBERCULAR THERAPY
  申请人：Denny William Alexander

  公开号：US20120028973A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  The present invention relates to novel nitroimidazooxazines, to their preparation, and to their use as drugs for treating Mycobacterium tuberculosis and other microbial infections, either alone or in combination with other anti-infective treatments.

  本发明涉及新型硝基咪唑噁啉类化合物，其制备方法，以及它们作为治疗结核分枝杆菌和其他微生物感染的药物的用途，可以单独使用或与其他抗感染治疗联合使用。
• [EN] INDOLE CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLE CARBOXAMIDE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2014037900A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  A compound of Formula (I) is provided that has been shown to be useful for treating a disease, disorder or syndrome that is mediated by the transportation of essential molecules in the mmpL3 pathway: (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are as defined herein.

  提供了一种化合物，其化学式为（I），已被证明对治疗通过mmpL3途径中的必需分子的运输介导的疾病、紊乱或综合症具有益处：（I）其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
• NITROIMIDAZOOXAZINE AND NITROIMIDAZOOXAZOLE ANALOGUES AND THEIR USES
  申请人：Thompson Andrew Mark

  公开号：US20110028466A1

  公开（公告）日：2011-02-03

  The current invention pertains to nitroimidazooxazine and nitroimidazooxazole analogues, their methods of preparation, and uses of the compounds as treatment for Mycobacterium tuberculosis , for use as anti-tubercular drugs, for use as anti-protozoal agents with unexpectedly high potency against Trypanosoma cruzi or Leishmania donovani , and for the treatment of other microbial infections.

  当前的发明涉及硝基咪唑噁啉和硝基咪唑噁唑类似物，它们的制备方法，以及将这些化合物用作治疗结核分枝杆菌、用作抗结核药物、用作对克氏锥虫或唐氏利什曼原虫具有意外高效的抗原虫药剂，以及用于治疗其他微生物感染的用途。
• The <i>R</i> Enantiomer of the Antitubercular Drug PA-824 as a Potential Oral Treatment for Visceral Leishmaniasis
  作者：Stephen Patterson、Susan Wyllie、Laste Stojanovski、Meghan R. Perry、Frederick R. C. Simeons、Suzanne Norval、Maria Osuna-Cabello、Manu De Rycker、Kevin D. Read、Alan H. Fairlamb

  DOI：10.1128/aac.00722-13

  日期：2013.10

  The novel nitroimidazopyran agent ( S )-PA-824 has potent antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis in vitro and in vivo and is currently in phase II clinical trials for tuberculosis (TB). In contrast to M. tuberculosis , where ( R )-PA-824 is inactive, we report here that both enantiomers of PA-824 show potent parasiticidal activity against Leishmania donovani , the causative agent of visceral leishmaniasis (VL). In leishmania-infected macrophages, ( R )-PA-824 is 6-fold more active than ( S )-PA-824. Both des-nitro analogues are inactive, underlining the importance of the nitro group in the mechanism of action. Although the in vitro and in vivo pharmacological profiles of the two enantiomers are similar, ( R )-PA-824 is more efficacious in the murine model of VL, with >99% suppression of parasite burden when administered orally at 100 mg kg of body weight ⁻¹ , twice daily for 5 days. In M. tuberculosis , ( S )-PA-824 is a prodrug that is activated by a deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn), an enzyme which is absent in Leishmania spp. Unlike the case with nifurtimox and fexinidazole, transgenic parasites overexpressing the leishmania nitroreductase are not hypersensitive to either ( R )-PA-824 or ( S )-PA-824, indicating that this enzyme is not the primary target of these compounds. Drug combination studies in vitro indicate that fexinidazole and ( R )-PA-824 are additive whereas ( S )-PA-824 and ( R )-PA-824 show mild antagonistic behavior. Thus, ( R )-PA-824 is a promising candidate for late lead optimization for VL and may have potential for future use in combination therapy with fexinidazole, currently in phase II clinical trials against VL.

  摘要 新型硝基咪唑并吡喃制剂 ( S )-PA-824对结核分枝杆菌具有强效抗菌活性。 结核分枝杆菌 体外 和 体内 目前正在进行治疗结核病（TB）的 II 期临床试验。与 结核杆菌 ，其中 ( R )-PA-824没有活性，我们在此报告 PA-824 的两种对映体都对 唐氏利什曼病 的杀寄生虫活性。在利什曼原虫感染的巨噬细胞中，( R )-PA-824的活性是( S )-PA-824活性的 6 倍。两种去硝基类似物都没有活性，这突出表明了硝基在作用机制中的重要性。虽然 体外 和 体内 药理特征相似，但( R )-PA-824在VL小鼠模型中更有效，按每公斤体重100毫克口服时，寄生虫负荷抑制率为99%。 -1 每天两次，连续 5 天。在 结核杆菌 , ( S )-PA-824是一种原药，由依赖于脱氮黄素的硝基还原酶（Ddn）激活。 与 与硝呋太醇和非西尼达唑的情况不同，过表达利什曼原虫硝基还原酶的转基因寄生虫对这两种药物都不过敏。 R )-PA-824或( S )-PA-824都不过敏，表明这种酶不是这些化合物的主要靶标。联合用药研究 体外 表明，fexinidazole 和 ( R )-PA-824具有相加作用，而( S )-PA-824和( R )-PA-824则表现出轻微的拮抗作用。因此，( R )-PA-824很有希望成为治疗VL的后期先导优化候选药物，并有可能在未来与目前正在进行的针对VL的II期临床试验中的非西尼达唑联合使用。
• Sodium borohydride and thiol mediated nitrite release from nitroaromatic antibiotics
  作者：Allison M. Rice、Allison Faig、David E. Wolff、S. Bruce King

  DOI：10.1016/j.bmcl.2021.128245

  日期：2021.9

  release of nitrogen oxide species such as nitric oxide, nitrite, and/or nitroxyl. Using sodium borohydride and 2-aminoethanol as model reductants, this work examines release of nitrogen oxide species from various nitroaromatic compounds through several characterization methods. Specifically, 4- and 5-nitroimidazoles reproducibly generate higher amounts of nitrite (not nitric oxide or nitroxyl) than 2-nitroimidazoles

  硝基芳香族抗生素用于治疗各种细菌和寄生虫感染。这些前药需要还原性生物活化才能发挥活性，这为释放氮氧化物物质（例如一氧化氮、亚硝酸盐和/或硝酰基）提供了途径。使用硼氢化钠和 2-氨基乙醇作为模型还原剂，这项工作通过几种表征方法检查了各种硝基芳族化合物中氮氧化物物质的释放。具体而言，在模型氢化物供体或硫醇的反应过程中，4-和 5-硝基咪唑可重复地产生比 2-硝基咪唑更高量的亚硝酸盐（不是一氧化氮或硝酰基）。质谱分析显示亲核试剂加成和硝基损失导致的产物形成干净。2-硝基呋喃在加入硼氢化钠或 2-氨基乙硫醇后会生成亚硝酸盐，但这些复杂的反应不会产生干净的有机产物。包括亲核试剂加成到碳 β 到硝基以生成硝基阴离子，然后质子化和亚硝酸消除的机制解释了观察到的产物和标记研究。这些系统研究使人们更好地了解这些化合物中氮氧化物物质的释放机制，从而可以设计出更有效的治疗方法。