(6S)-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine | 1131005-00-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (6S)-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine
• 英文别名: (S)-6-((4-(trifluoromethoxy)benzyl)oxy)-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine；(S)-des-nitro-PA-824；des-nitro-PA-824；(6S)-6-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine
• CAS: 1131005-00-9
• 化学式: C₁₄H₁₃F₃N₂O₃
• 分子量: 314.264
• InChiKey: WUGKRGYZMYCMQS-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 沸点：
  389.5±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  45.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)propan-2-ol 在 四丁基氟化铵 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydride 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 63.0h， 生成 (6S)-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine
  参考文献：
  名称：

  The R Enantiomer of the Antitubercular Drug PA-824 as a Potential Oral Treatment for Visceral Leishmaniasis

  摘要：

  摘要 新型硝基咪唑并吡喃制剂 ( S )-PA-824对结核分枝杆菌具有强效抗菌活性。 结核分枝杆菌 体外 和 体内 目前正在进行治疗结核病（TB）的 II 期临床试验。与 结核杆菌 ，其中 ( R )-PA-824没有活性，我们在此报告 PA-824 的两种对映体都对 唐氏利什曼病 的杀寄生虫活性。在利什曼原虫感染的巨噬细胞中，( R )-PA-824的活性是( S )-PA-824活性的 6 倍。两种去硝基类似物都没有活性，这突出表明了硝基在作用机制中的重要性。虽然 体外 和 体内 药理特征相似，但( R )-PA-824在VL小鼠模型中更有效，按每公斤体重100毫克口服时，寄生虫负荷抑制率为99%。 -1 每天两次，连续 5 天。在 结核杆菌 , ( S )-PA-824是一种原药，由依赖于脱氮黄素的硝基还原酶（Ddn）激活。 与 与硝呋太醇和非西尼达唑的情况不同，过表达利什曼原虫硝基还原酶的转基因寄生虫对这两种药物都不过敏。 R )-PA-824或( S )-PA-824都不过敏，表明这种酶不是这些化合物的主要靶标。联合用药研究 体外 表明，fexinidazole 和 ( R )-PA-824具有相加作用，而( S )-PA-824和( R )-PA-824则表现出轻微的拮抗作用。因此，( R )-PA-824很有希望成为治疗VL的后期先导优化候选药物，并有可能在未来与目前正在进行的针对VL的II期临床试验中的非西尼达唑联合使用。

  DOI：

  10.1128/aac.00722-13

文献信息

• Structure−Activity Relationships of Antitubercular Nitroimidazoles. 1. Structural Features Associated with Aerobic and Anaerobic Activities of 4- and 5-Nitroimidazoles
  作者：Pilho Kim、Liang Zhang、Ujjini H. Manjunatha、Ramandeep Singh、Sejal Patel、Jan Jiricek、Thomas H. Keller、Helena I. Boshoff、Clifton E. Barry、Cynthia S. Dowd

  DOI：10.1021/jm801246z

  日期：2009.3.12

  lipophilic tail conveyed aerobic activity. Incorporation of a 2-position oxygen atom into a rigid 5-nitroimidazooxazine provided the first 5-nitroimidazole with aerobic activity. Across both series, anaerobic and aerobic activities were not correlated and Mtb mutants lacking the deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn) retained anaerobic sensitivity to some compounds. Aerobic activity appears to be correlated

  4-硝基咪唑 PA-824 对需氧和厌氧结核分枝杆菌有活性(Mtb) 而像甲硝唑这样的 5-硝基咪唑仅对厌氧 Mtb 有活性。我们已经合成了 4-和 5-硝基咪唑的类似物并探索了它们的抗结核活性。所有化合物的两种活性都需要硝基。4-硝基咪唑类有氧活性的关键决定因素包括双环恶嗪、亲脂尾部和 2 位氧。对于 5-硝基咪唑，相应的双环类似物和亲脂性尾部的添加都没有表现出有氧活性。将 2 位氧原子并入刚性 5-硝基咪唑并恶嗪提供了第一个具有有氧活性的 5-硝基咪唑。在这两个系列中，厌氧和有氧活性没有相关性，缺乏去氮黄素依赖性硝基还原酶 (Ddn) 的 Mtb 突变体保留了对某些化合物的厌氧敏感性。有氧活动似乎与作为 Ddn 底物的效率相关，这表明改进的硝基咪唑是一种基于结构的优化方法。
• Substrate specificity of the deazaflavin-dependent nitroreductase from Mycobacterium tuberculosis responsible for the bioreductive activation of bicyclic nitroimidazoles
  作者：Meera Gurumurthy、Tathagata Mukherjee、Cynthia S. Dowd、Ramandeep Singh、Pornwaratt Niyomrattanakit、Jo Ann Tay、Amit Nayyar、Yong Sok Lee、Joseph Cherian、Helena I. Boshoff、Thomas Dick、Clifton E. Barry、Ujjini H. Manjunatha

  DOI：10.1111/j.1742-4658.2011.08404.x

  日期：2012.1

  substrate specificity. The preference of the enzyme for the (S) isomer of PA‐824 over the (R) isomer is directed by the presence of a long hydrophobic tail. Nitroimidazo‐oxazoles bearing only short alkyl substituents at the C‐7 position of the oxazole were reduced by Ddn without any stereochemical preference. However, with bulkier substitutions on the tail of the oxazole, Ddn displayed stereospecificity

  双环4-硝基咪唑PA-824和OPC-67683代表了有前途的新型结核病治疗药物，目前处于II期临床开发阶段。两种化合物都是前药，它们都被依赖于脱氮黄素（F420）的硝基还原酶（Ddn）还原活化。在这里，我们描述了Ddn的生化特性，包括最佳的酶转化条件和底物特异性。相对于（R）异构体而言，酶相对于PA-824的（S）异构体而言偏向于较长的疏水尾部。Ddn还原仅在恶唑C-7位置带有短烷基取代基的硝基咪唑并恶唑，无任何立体化学偏向。但是，在恶唑的尾部有较大的取代基时，Ddn显示出立体特异性。Ddn介导的PA‐824的新陈代谢导致活性氮物质的释放。我们采用了基于化学发光的一氧化氮（NO）直接检测方法来测量Ddn产生NO的动力学。通过蛋白质的固有荧光猝灭监测PA‐824与Ddn的结合亲和力，从而促进了与营业额无关的亲和力评估。我们的结果表明（R）‐PA‐824尽管未被Ddn翻转，但以与活性（S）异
• The <i>R</i> Enantiomer of the Antitubercular Drug PA-824 as a Potential Oral Treatment for Visceral Leishmaniasis
  作者：Stephen Patterson、Susan Wyllie、Laste Stojanovski、Meghan R. Perry、Frederick R. C. Simeons、Suzanne Norval、Maria Osuna-Cabello、Manu De Rycker、Kevin D. Read、Alan H. Fairlamb

  DOI：10.1128/aac.00722-13

  日期：2013.10

  The novel nitroimidazopyran agent ( S )-PA-824 has potent antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis in vitro and in vivo and is currently in phase II clinical trials for tuberculosis (TB). In contrast to M. tuberculosis , where ( R )-PA-824 is inactive, we report here that both enantiomers of PA-824 show potent parasiticidal activity against Leishmania donovani , the causative agent of visceral leishmaniasis (VL). In leishmania-infected macrophages, ( R )-PA-824 is 6-fold more active than ( S )-PA-824. Both des-nitro analogues are inactive, underlining the importance of the nitro group in the mechanism of action. Although the in vitro and in vivo pharmacological profiles of the two enantiomers are similar, ( R )-PA-824 is more efficacious in the murine model of VL, with >99% suppression of parasite burden when administered orally at 100 mg kg of body weight ⁻¹ , twice daily for 5 days. In M. tuberculosis , ( S )-PA-824 is a prodrug that is activated by a deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn), an enzyme which is absent in Leishmania spp. Unlike the case with nifurtimox and fexinidazole, transgenic parasites overexpressing the leishmania nitroreductase are not hypersensitive to either ( R )-PA-824 or ( S )-PA-824, indicating that this enzyme is not the primary target of these compounds. Drug combination studies in vitro indicate that fexinidazole and ( R )-PA-824 are additive whereas ( S )-PA-824 and ( R )-PA-824 show mild antagonistic behavior. Thus, ( R )-PA-824 is a promising candidate for late lead optimization for VL and may have potential for future use in combination therapy with fexinidazole, currently in phase II clinical trials against VL.

  摘要 新型硝基咪唑并吡喃制剂 ( S )-PA-824对结核分枝杆菌具有强效抗菌活性。 结核分枝杆菌 体外 和 体内 目前正在进行治疗结核病（TB）的 II 期临床试验。与 结核杆菌 ，其中 ( R )-PA-824没有活性，我们在此报告 PA-824 的两种对映体都对 唐氏利什曼病 的杀寄生虫活性。在利什曼原虫感染的巨噬细胞中，( R )-PA-824的活性是( S )-PA-824活性的 6 倍。两种去硝基类似物都没有活性，这突出表明了硝基在作用机制中的重要性。虽然 体外 和 体内 药理特征相似，但( R )-PA-824在VL小鼠模型中更有效，按每公斤体重100毫克口服时，寄生虫负荷抑制率为99%。 -1 每天两次，连续 5 天。在 结核杆菌 , ( S )-PA-824是一种原药，由依赖于脱氮黄素的硝基还原酶（Ddn）激活。 与 与硝呋太醇和非西尼达唑的情况不同，过表达利什曼原虫硝基还原酶的转基因寄生虫对这两种药物都不过敏。 R )-PA-824或( S )-PA-824都不过敏，表明这种酶不是这些化合物的主要靶标。联合用药研究 体外 表明，fexinidazole 和 ( R )-PA-824具有相加作用，而( S )-PA-824和( R )-PA-824则表现出轻微的拮抗作用。因此，( R )-PA-824很有希望成为治疗VL的后期先导优化候选药物，并有可能在未来与目前正在进行的针对VL的II期临床试验中的非西尼达唑联合使用。