(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-醇 | 187235-08-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: (S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-醇
• 中文别名: (S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-B][1,3]恶嗪-6-醇；(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁唑-6-醇；(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并(2,1-b)(1,3)恶嗪-6-醇
• 英文名称: (S)-2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-6-ol
• 英文别名: (6S)-2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-6-ol
• CAS: 187235-08-1
• 化学式: C₆H₇N₃O₄
• 分子量: 185.139
• InChiKey: HMFPMGBWSFUHEN-BYPYZUCNSA-N

物化性质

• 沸点：
  446.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.91±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿、DCM、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338,P304+P340
• 危险性描述：
  H302

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-醇 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 四丁基氟化铵 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 (6S)-6-[(4-ethynylbenzyl)oxy]-2-nitro-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]-oxazine
  参考文献：
  名称：

  NITROIMIDAZOOXAZINES AND THEIR USES IN ANTI-TUBERCULAR THERAPY

  摘要：

  本发明涉及新型硝基咪唑噁啉类化合物，其制备方法，以及它们作为治疗结核分枝杆菌和其他微生物感染的药物的用途，可以单独使用或与其他抗感染治疗联合使用。

  公开号：

  US20120028973A1
• 作为产物：
  描述：

  2-nitro-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine 以87% over 3 steps的产率得到(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-醇
  参考文献：
  名称：

  抗结核候选药物PA-824的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种抗结核候选药物PA-824的合成方法。该方法涉及八步反应，其首先得到一个关键中间体化合物8，其再与4-三氟甲氧基溴苄反应得到终产物PA-824。整个反应所需原料廉价易得，操作简单，纯化方便，易于规模化生产。

  公开号：

  CN104177372A

文献信息

• [EN] NITROIMIDAZOOXAZINES AND THEIR USES IN ANTI-TUBERCULAR THERAPY<br/>[FR] NITROIMIDAZOOXAZINES ET LEURS UTILISATIONS EN THÉRAPIE ANTITUBERCULEUSE
  申请人：GLOBAL ALLIANCE FOR TB DRUG DEV

  公开号：WO2011014774A1

  公开（公告）日：2011-02-03

  The present invention relates to novel nitroimidazooxazines, to their preparation, and to their use as drugs for treating Mycobacterium tuberculosis and other microbial infections, either alone or in combination with other anti-infective treatments.

  本发明涉及新型硝基咪唑噁啉类化合物，其制备方法，以及它们作为治疗结核分枝杆菌和其他微生物感染的药物的用途，可以单独使用或与其他抗感染治疗方法结合使用。
• PA-824的合成方法
  申请人：瑞阳制药股份有限公司

  公开号：CN107915747B

  公开（公告）日：2020-11-10

  本发明涉及一种PA‑824的合成方法，属于医药化工技术领域。本发明所述的PA‑824的合成方法，是在加热条件下，利用LiOH对脂肪族硅醚保护基进行脱保护。本发明所述的PA‑824的合成方法，避免了使用四烷基氟化铵和酸性物质，操作简单便捷，提高了反应收率和目标产物的纯度，利于工业化生产。
• Structure−Activity Relationships of Antitubercular Nitroimidazoles. 1. Structural Features Associated with Aerobic and Anaerobic Activities of 4- and 5-Nitroimidazoles
  作者：Pilho Kim、Liang Zhang、Ujjini H. Manjunatha、Ramandeep Singh、Sejal Patel、Jan Jiricek、Thomas H. Keller、Helena I. Boshoff、Clifton E. Barry、Cynthia S. Dowd

  DOI：10.1021/jm801246z

  日期：2009.3.12

  lipophilic tail conveyed aerobic activity. Incorporation of a 2-position oxygen atom into a rigid 5-nitroimidazooxazine provided the first 5-nitroimidazole with aerobic activity. Across both series, anaerobic and aerobic activities were not correlated and Mtb mutants lacking the deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn) retained anaerobic sensitivity to some compounds. Aerobic activity appears to be correlated

  4-硝基咪唑 PA-824 对需氧和厌氧结核分枝杆菌有活性(Mtb) 而像甲硝唑这样的 5-硝基咪唑仅对厌氧 Mtb 有活性。我们已经合成了 4-和 5-硝基咪唑的类似物并探索了它们的抗结核活性。所有化合物的两种活性都需要硝基。4-硝基咪唑类有氧活性的关键决定因素包括双环恶嗪、亲脂尾部和 2 位氧。对于 5-硝基咪唑，相应的双环类似物和亲脂性尾部的添加都没有表现出有氧活性。将 2 位氧原子并入刚性 5-硝基咪唑并恶嗪提供了第一个具有有氧活性的 5-硝基咪唑。在这两个系列中，厌氧和有氧活性没有相关性，缺乏去氮黄素依赖性硝基还原酶 (Ddn) 的 Mtb 突变体保留了对某些化合物的厌氧敏感性。有氧活动似乎与作为 Ddn 底物的效率相关，这表明改进的硝基咪唑是一种基于结构的优化方法。
• The <i>R</i> Enantiomer of the Antitubercular Drug PA-824 as a Potential Oral Treatment for Visceral Leishmaniasis
  作者：Stephen Patterson、Susan Wyllie、Laste Stojanovski、Meghan R. Perry、Frederick R. C. Simeons、Suzanne Norval、Maria Osuna-Cabello、Manu De Rycker、Kevin D. Read、Alan H. Fairlamb

  DOI：10.1128/aac.00722-13

  日期：2013.10

  The novel nitroimidazopyran agent ( S )-PA-824 has potent antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis in vitro and in vivo and is currently in phase II clinical trials for tuberculosis (TB). In contrast to M. tuberculosis , where ( R )-PA-824 is inactive, we report here that both enantiomers of PA-824 show potent parasiticidal activity against Leishmania donovani , the causative agent of visceral leishmaniasis (VL). In leishmania-infected macrophages, ( R )-PA-824 is 6-fold more active than ( S )-PA-824. Both des-nitro analogues are inactive, underlining the importance of the nitro group in the mechanism of action. Although the in vitro and in vivo pharmacological profiles of the two enantiomers are similar, ( R )-PA-824 is more efficacious in the murine model of VL, with >99% suppression of parasite burden when administered orally at 100 mg kg of body weight ⁻¹ , twice daily for 5 days. In M. tuberculosis , ( S )-PA-824 is a prodrug that is activated by a deazaflavin-dependent nitroreductase (Ddn), an enzyme which is absent in Leishmania spp. Unlike the case with nifurtimox and fexinidazole, transgenic parasites overexpressing the leishmania nitroreductase are not hypersensitive to either ( R )-PA-824 or ( S )-PA-824, indicating that this enzyme is not the primary target of these compounds. Drug combination studies in vitro indicate that fexinidazole and ( R )-PA-824 are additive whereas ( S )-PA-824 and ( R )-PA-824 show mild antagonistic behavior. Thus, ( R )-PA-824 is a promising candidate for late lead optimization for VL and may have potential for future use in combination therapy with fexinidazole, currently in phase II clinical trials against VL.

  摘要 新型硝基咪唑并吡喃制剂 ( S )-PA-824对结核分枝杆菌具有强效抗菌活性。 结核分枝杆菌 体外 和 体内 目前正在进行治疗结核病（TB）的 II 期临床试验。与 结核杆菌 ，其中 ( R )-PA-824没有活性，我们在此报告 PA-824 的两种对映体都对 唐氏利什曼病 的杀寄生虫活性。在利什曼原虫感染的巨噬细胞中，( R )-PA-824的活性是( S )-PA-824活性的 6 倍。两种去硝基类似物都没有活性，这突出表明了硝基在作用机制中的重要性。虽然 体外 和 体内 药理特征相似，但( R )-PA-824在VL小鼠模型中更有效，按每公斤体重100毫克口服时，寄生虫负荷抑制率为99%。 -1 每天两次，连续 5 天。在 结核杆菌 , ( S )-PA-824是一种原药，由依赖于脱氮黄素的硝基还原酶（Ddn）激活。 与 与硝呋太醇和非西尼达唑的情况不同，过表达利什曼原虫硝基还原酶的转基因寄生虫对这两种药物都不过敏。 R )-PA-824或( S )-PA-824都不过敏，表明这种酶不是这些化合物的主要靶标。联合用药研究 体外 表明，fexinidazole 和 ( R )-PA-824具有相加作用，而( S )-PA-824和( R )-PA-824则表现出轻微的拮抗作用。因此，( R )-PA-824很有希望成为治疗VL的后期先导优化候选药物，并有可能在未来与目前正在进行的针对VL的II期临床试验中的非西尼达唑联合使用。
• Synergistic Activity of Nitroimidazole-Oxazolidinone Conjugates against Anaerobic Bacteria
  作者：Zhijun Zhuang、Dawei Wan、Jun Ding、Shijie He、Qian Zhang、Xiaomei Wang、Ying Yuan、Yu Lu、Charles Z. Ding、Anthony Simon Lynch、Anna M. Upton、Christopher B. Cooper、William A. Denny、Zhenkun Ma

  DOI：10.3390/molecules25102431

  日期：——

  The introductions of the bicyclic 4-nitroimidazole and the oxazolidinone classes of antimicrobial agents represented the most significant advancements in the infectious disease area during the past two decades. Pretomanid, a bicyclic 4-nitroimidazole, and linezolid, an oxazolidinone, are also part of a combination regimen approved recently by the US Food and Drug Administration for the treatment of pulmonary, extensively drug resistant (XDR), treatment-intolerant or nonresponsive multidrug-resistant (MDR) Mycobacterium tuberculosis (TB). To identify new antimicrobial agents with reduced propensity for the development of resistance, a series of dual-acting nitroimidazole-oxazolidinone conjugates were designed, synthesized and evaluated for their antimicrobial activity. Compounds in this conjugate series have shown synergistic activity against a panel of anaerobic bacteria, including those responsible for serious bacterial infections.

  自行车环4-硝基咪唑和噁唑烷酮类抗微生物药物的介绍代表了过去二十年在传染病领域取得的最重要进展。Pretomanid是一种自行车环4-硝基咪唑，而利奈唑是一种噁唑烷酮，它们也是最近被美国食品药品监督管理局批准用于治疗肺部、广泛耐药（XDR）、治疗不耐受或对多药耐药（MDR）结核分枝杆菌（TB）的联合疗法的一部分。为了寻找具有减少耐药发展倾向的新抗微生物药物，设计、合成和评估了一系列双作用硝基咪唑-噁唑烷酮共轭物，以评估它们的抗微生物活性。这种共轭系列中的化合物已显示出对一系列厌氧细菌具有协同作用，包括那些导致严重细菌感染的细菌。