N-乙酰基-N-甲基-L-异亮氨酰-L-异亮氨酰-N-[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]羰基]丁基]-L-苏氨酰胺 | 134381-21-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-乙酰基-N-甲基-L-异亮氨酰-L-异亮氨酰-N-[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]羰基]丁基]-L-苏氨酰胺
• 中文别名: 艾泼米辛
• 英文名称: epoxomycin
• 英文别名: epoxomicin；(2S,3S)-2-[[(2S,3S)-2-[acetyl(methyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-N-[(2S,3R)-3-hydroxy-1-[[(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-3-methylpentanamide
• CAS: 134381-21-8
• 化学式: C₂₈H₅₀N₄O₇
• 分子量: 554.728
• InChiKey: DOGIDQKFVLKMLQ-JTHVHQAWSA-N

物化性质

• 熔点：
  107-109°
• 比旋光度：
  D24.5 -66.1 ± 0.4° (c = 0.5 in MeOH)
• 沸点：
  795.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.117±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达10mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  157
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

Epoxomicin (BU-4061T, Aids010837) 是一种选择性的蛋白酶体抑制剂，具有抗炎作用。它主要抑制20S蛋白酶体的CH-L活性，并且也抑制T-L和PGPH催化活性。研究显示，Epoxomicin 可促进细胞凋亡。

靶点

Target	Value
20S proteasome	-

体外研究

Epoxomicin 能够共价结合到LMP7、X和蛋白酶体的Z催化亚基。在处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）时，100 nM 的 Epoxomicin 可使 p53 蛋白水平增加 30 倍；而在 HeLa 细胞中，10 μM 浓度的 Epoxomicin 导致泛素化蛋白累积，抑制 IκBα 降解，并显著降低 TNF-α 刺激的 NF-κB DNA 结合活性（表现出剂量依赖性）。Epoxomicin 还能够抑制 EL4 淋巴瘤细胞增殖，IC50 值为 4 nM。此外，1 μM 的 Epoxomicin 可降低 LCMV GP33 和增强 GP276；抑制 Babesia bigemina 生长，IC50 为 4 nM；按 0.5 mg/kg 和 0.05 mg/kg 剂量处理 B. microti 后，虫血症峰值分别降低了 34.8% 和 42.3%。Epoxomicin (100 nM) 处理 Plasmodium falciparum 可降低 78%、86% 和 77% 的虫血症；而 10 μM 浓度的 Epoxomicin 则抑制按蚊卵囊的配子和小配子形成。

体内研究

在每天给予 0.58 mg/kg 剂量的处理下，Epoxomicin 可降低 44% 的 CS 反应。在 2.9 mg/kg 剂量处理后的小鼠中，经过 24 小时测量耳肿胀，炎症反应被有效抑制了 95%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-异亮氨酸 在 palladium on activated charcoal 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydroxide 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 23.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 32.0h， 生成 N-乙酰基-N-甲基-L-异亮氨酰-L-异亮氨酰-N-[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]羰基]丁基]-L-苏氨酰胺
  参考文献：
  名称：

  全合成中的螺二环氧化物：Epoxomicin

  摘要：

  描述了螺二环氧化物官能团在全合成中的首次使用，该研究最终以有效合成有效的蛋白酶体抑制剂环氧霉素为高潮。通过氧化从丙二烯衍生的螺二环氧化物显示出顺式双取代酮及其衍生物，包括原酸酯、恶唑啉、叠氮环氧化物以及含磺酰胺、酰胺和叠氮化物的羟基酮。

  DOI：

  10.1021/ja044563c

文献信息

• Method of producing an amide
  申请人：Williams Joseph Lawrence

  公开号：US20050215819A1

  公开（公告）日：2005-09-29

  The present invention discloses a new method for synthesizing an amide based on a fundamental mechanistic revision of the reaction of thio acids and organic azides. Moreover, the application of this method to the selective preparation of several classes of complex amides in nonpolar and polar solvents, including water, is provided.

  本发明揭示了一种基于对硫酸和有机叠氮化合物反应机理的根本修订的新的合成酰胺的方法。此外，提供了将该方法应用于在非极性和极性溶剂（包括水）中选择性制备多类复杂酰胺的方法。
• [EN] BI-FUNCTIONAL COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED UBIQUITINATION OF ANDROGEN RECEPTOR<br/>[FR] COMPOSÉS BI-FONCTIONNELS ET PROCÉDÉS D'UBIQUITINATION CIBLÉE DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES
  申请人：MONTELINO THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021236695A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  The present invention relates to bi-functional compounds which function to recruit endogenous proteins to an E3 ubiquitin ligase for degradation, and methods for using same. More specifically, the present disclosure provides specific proteolysis targeting chimera (PROTAC) molecules which find utility as modulators of targeted ubiquitination of a variety of polypeptides and other proteins, in particular the androgen receptor of a slice variant of AR which lacks the LBD, labelled as AR-V7, which are then degraded and/or otherwise inhibited by the compounds as described herein.

  本发明涉及具有双重功能的化合物，其功能是招募内源蛋白质到E3泛素连接酶进行降解，并使用相同的方法。更具体地，本公开提供了特定的蛋白质降解靶向嵌合物（PROTAC）分子，这些分子作为调节各种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化的调节剂，特别是缺乏LBD的AR的一个切片变体的雄激素受体，标记为AR-V7，然后通过所述化合物进行降解和/或其他方式被抑制。
• [EN] DIPEPTIDE AND TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE DIPEPTIDE ET DE TRIPEPTIDE ÉPOXY CÉTONE PROTÉASES
  申请人：ONYX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014152127A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  Provided herein are dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of proliferative diseases including cancer and autoimmune diseases.

  本文提供了二肽和三肽环氧酮蛋白酶抑制剂，其制备方法，相关的药物组合物，以及使用它们的方法。例如，本文提供了化合物的化学式（X）：及其药用盐和包括这些化合物的组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗增生性疾病，包括癌症和自身免疫疾病。
• [EN] TRICYCLIC INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE<br/>[FR] INHIBITEURS TRICYCLIQUES DE POLY(ADP-RIBOSE)POLYMÉRASE
  申请人：NEWGEN THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2012166983A1

  公开（公告）日：2012-12-06

  The invention provides for compositions comprising phosphorous containing tricyclic compounds, including phthalazin-l(2H)-one derivatives. The compounds are potent inhibitors of the enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), particularly PARP-1 and potentially PARP-2. The also show good cellular activity in inhibiting poly(ADP- ribose) oligomer formation. The compounds may be useful as mono-therapy or in combination with other therapeutic agents in the treatment conditions where PARP is implicated, such as cancer, inflammatory diseases and ischemic conditions. Thus, also provided are methods for the treatment of a condition where PARP is implicated comprising administering to an effective amount of a compound of the invention to an individual in need thereof.

  该发明提供了包含含磷三环化合物的组合物，包括邻苯二氮杂吲哚酮衍生物。这些化合物是酶聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶（PARP）的有效抑制剂，特别是PARP-1和潜在的PARP-2。它们还显示出在抑制聚(腺苷二磷酸核糖)寡聚物形成方面具有良好的细胞活性。这些化合物可能在单独治疗或与其他治疗剂联合治疗PARP参与的疾病条件中发挥作用，如癌症、炎症性疾病和缺血性疾病。因此，还提供了一种治疗PARP参与的疾病条件的方法，包括向需要的个体施用该发明化合物的有效量。
• [EN] INDOLE DERIVATIVES INHIBITORS OF ENZYME LACTATE DEHYDROGENASE (LDH)<br/>[FR] INHIBITEURS DE DÉRIVÉS D'INDOLE DE L'ENZYME LACTATE DÉHYDROGÉNASE (LDH)
  申请人：UNIV PISA

  公开号：WO2013092753A1

  公开（公告）日：2013-06-27

  The present invention encompasses compounds having general formula (I) able to inhibit the lactate production (lactic acid) involved in the angiogenesis of tumoral tissues, in the glycolytic metabolic process of tumoral cells, of immune system cells in asthmatic diseases, in vascular cells in the pulmonary hypertension, in the treatment of chronic back pain or hyperoxaluria, and in the process by which the parasites protozoan causing malaria obtain most of the necessary energy

  本发明涵盖了具有一般式（I）的化合物，能够抑制与肿瘤组织血管生成中涉及的乳酸产生（乳酸）有关的过程，抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢过程，抑制哮喘疾病中免疫系统细胞的过程，抑制肺动脉高压中血管细胞的过程，用于治疗慢性背痛或高草酸尿症，并抑制引起疟疾的原虫寄生虫获得大部分必要能量的过程。