(1R,4S,5S,6S)-4-氨基-2-硫杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸 2,2-二氧化物 | 635318-11-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (1R,4S,5S,6S)-4-氨基-2-硫杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸 2,2-二氧化物
• 中文别名: (1R,4S,5S,6S)-4-氨基-2-硫杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸2,2-二氧化物；(1R,4S,5S,6S)-4-氨基-2-硫杂双环[3.1.]己烷-4,6-二甲酸 2,2-二氧化物
• 英文名称: LY 404039
• 英文别名: (1R,4S,5S,6S)-4-Amino-2-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid 2,2-dioxide；(1R,4S,5S,6S)-4-amino-2,2-dioxo-2λ6-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid
• CAS: 635318-11-5
• 化学式: C₇H₉NO₆S
• 分子量: 235.218
• InChiKey: AVDUGNCTZRCAHH-MDASVERJSA-N

物化性质

• 熔点：
  >250 °C(Solv: water (7732-18-5))
• 沸点：
  600.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.888
• 溶解度：
  不溶于DMSO；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.8
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

LY404039是一种有效的重组人类mGlu2/mGlu3受体激动剂，其Ki值分别为149 nM和92 nM。相比其他离子型谷氨酸受体、谷氨酸转运体及其他受体，LY404039的选择性高出约100倍以上。该药物处于三期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
Rat neurons expressing native mGlu2/3	88 nM(Ki)
Recombinant human mGlu3	92 nM(Ki)
Recombinant human mGlu2	149 nM(Ki)

体外研究

LY404039能够有效激活重组人类mGlu2, mGlu3受体及鼠神经元表达的mGlu2/3受体，Ki值分别为149、92和88nM。它对III型mGlu受体（包括mGlu6、mGlu7和mGlu8）的亲和力很低，Ki值大于5 μM。LY404039在作用于离子型谷氨酸受体、谷氨酸转运体亚型、单胺和其他受体时几乎没有亲和力。

在表达人类mGlu2和mGlu3受体的细胞中，LY404039有效抑制forskolin激发的cAMP形成。该药物能够阻断纹状体中的电诱发兴奋性活动，并且可以阻止前额皮质中血清素诱导的L-谷氨酸释放。在与精神错乱相关的脑边缘和前脑区，LY404039能调节谷氨酸能活性。

体内研究

在mGlu2和mGlu2/3受体缺陷鼠中，LY404039对PCP和AMP诱发的行为没有抗精神病效果。相反，在mGlu3受体缺陷鼠中表现出有效作用。与LY404039相比，clozapine和risperidone在野生型及mGlu2/3受体缺陷型鼠中均能抑制PCP诱发的行为。

LY404039可以降低巴甫洛夫自然恢复试验(PSR)中的乙醇反应。它也减少酒精剥夺效应(ADE)的表达，但不对乙醇反应产生影响。在不改变酒精自控行为的情况下，LY404039抑制了酒精探索行为和复吸现象，并且能够降低amphetamine和phencyclidine诱导的快速移动。

此外，LY404039还可以抑制条件性回避反应并减少鼠的强烈害怕恐惧。特别值得一提的是，在条件性回避任务中，该药物不会产生镇静效果或机械损伤。LY40403在前额皮质作用下还能增强多巴胺和5-羟色胺的释放/流动。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,4S,5S,6S)-4-氨基-2-硫杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸 2,2-二氧化物 以72的产率得到3-硝基邻苯二甲酸酐
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF EXCITATORY AMINO ACIDS
  [FR] PROMEDICAMENTS D'ACIDES AMINES EXCITATEURS

  摘要：

  本发明涉及合成兴奋性氨基酸前药及其制备方法。本发明还涉及使用方法以及包含该化合物的药物组合物，用于治疗神经系统疾病和精神疾病。

  公开号：

  WO2003104217A2
• 作为产物：
  描述：

  LY 389795 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 68.5h， 生成 (1R,4S,5S,6S)-4-氨基-2-硫杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸 2,2-二氧化物
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Metabotropic Glutamate Receptor Activity of S-Oxidized Variants of (−)-4-Amino-2-thiabicyclo-[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylate:  Identification of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Agonists for mGlu2/3 Receptors

  摘要：

  (-)-4-氨基-2-硫杂双环-[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸酯（LY389795，(-)-3）是一种高度有效且选择性的代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）和3（mGlu3）激动剂。作为我们正在进行的研究计划的一部分，我们已经制备了(-)-3的S氧化变体，包括化合物(-)-10、(+)-11（LY404040）和(-)-12（LY404039）。这些手性异环氨基酸中的每一个都能够置换mGlu2/3受体拮抗剂H-3-（2S）-2-氨基-2-（1S,2S-2-羧基环丙-1-基）-3-（番红-9-基）丙酸（H-3-LY341495）的特异性结合，并在表达这些受体亚型的细胞中显示出强效的激动剂作用。将这些衍生物中效果最强的(+)-11与mGlu2进行对接，揭示了(+)-11的亚砜氧与酪氨酸残基Y236之间可能存在额外的氢键相互作用。对活性mGlu对映体(+)-11和(-)-12在大鼠中的药代动力学分析显示，这两种化合物在口服后均被良好吸收。与它们的mGlu2/3激动剂活性和药代动力学特性一致，(+)-11和(-)-12均以剂量依赖性的方式阻断了吩噻嗪引起的活动，表明它们作为非典型抗精神病药物的潜在用途。

  DOI：

  10.1021/jm060917u

文献信息

• Excitatory amino acid derivatives
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US05688826A1

  公开（公告）日：1997-11-18

  Compounds for formula I ##STR1## in which X represents O, NR.sup.a, S, SO or SO.sub.2 and R is as defined in the specification; and non-toxic metabolically labile esters or amides thereof; and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful as modulators of metabotropic glutamate receptor function.

  式I的化合物 ##STR1## 中，X代表O、NR.sup.a、S、SO或SO.sub.2，而R如规范中所定义；以及其非毒性代谢易裂酯或酰胺；以及其药学上可接受的盐，可用作代谢型谷氨酸受体功能的调节剂。
• Prodrugs of excitatory amino acids
  申请人：Moher David Eric

  公开号：US20050222231A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  This invention relates to synthetic excitatory amino acid prodrugs and processes for their preparation. The invention further relates to methods of using, and pharmaceutical compositions comprising, the compounds for the treatment of neurological disorders and psychiatric disorders.

  这项发明涉及合成兴奋性氨基酸前药及其制备方法。该发明还涉及使用方法和包含该化合物的药物组合物，用于治疗神经系统疾病和精神疾病。
• PRODRUGS OF EXCITATORY AMINO ACIDS
  申请人：Moher Eric David

  公开号：US20080182889A1

  公开（公告）日：2008-07-31

  This invention relates to synthetic excitatory amino acid prodrugs and processes for their preparation. The invention further relates to methods of using, and pharmaceutical compositions comprising, the compounds for the treatment of neurological disorders and psychiatric disorders.

  本发明涉及合成兴奋性氨基酸前药及其制备方法。本发明还涉及使用该化合物治疗神经系统疾病和精神障碍的方法和包含该化合物的药物组合物。
• Methods of Treatment Using a Prodrug of an Excitatory Amino Acid
  申请人：Moher Eric David

  公开号：US20120172422A1

  公开（公告）日：2012-07-05

  This invention relates to synthetic excitatory amino acid prodrugs and processes for their preparation. The invention further relates to methods of using, and pharmaceutical compositions comprising, the compounds for the treatment of neurological disorders and psychiatric disorders.

  本发明涉及合成兴奋性氨基酸前药及其制备方法。本发明还涉及使用该化合物治疗神经系统疾病和精神障碍的方法，以及包含该化合物的制药组合物。
• METHODS OF TREATMENT USING A PRODRUG OF AN EXCITATORY AMINO ACID
  申请人：Moher Eric David

  公开号：US20110207672A1

  公开（公告）日：2011-08-25

  This invention relates to synthetic excitatory amino acid prodrugs and processes for their preparation. The invention further relates to methods of using, and pharmaceutical compositions comprising, the compounds for the treatment of neurological disorders and psychiatric disorders.

  本发明涉及合成兴奋性氨基酸前药及其制备方法。本发明还涉及使用该化合物治疗神经系统疾病和精神障碍的方法和制药组合物。