ethyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitrobenzofuran-3-carboxylate | 691857-52-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 2-芳基苯并呋喃类黄酮
• 英文名称: ethyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitrobenzofuran-3-carboxylate
• 英文别名: ethyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxylate
• CAS: 691857-52-0
• 化学式: C₂₀H₁₆FNO₅
• 分子量: 369.349
• InChiKey: KQCGVJGECJGXRI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  519.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.367±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  85.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitrobenzofuran-3-carboxylate 在 吡啶 、 lithium aluminium tetrahydride 、 重铬酸吡啶 、 盐酸羟胺 、 四丁基氟化铵 、 羟胺 、 乙酸酐 、 铁粉 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 氯化铵 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 67.33h， 生成 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N'-hydroxy-6-[(4-hydroxybutyl)(methylsulfonyl)amino]-1-benzofuran-3-carboximidamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] HEPATITIS C INHIBITORS AND USES THEREOF
  [FR] INHIBITEURS DE L'HÉPATITE C ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  这份披露涉及：(a) 抑制HCV等化合物及其盐；(b) 用于制备这些化合物和盐的中间体；(c) 包含这些化合物和盐的组合物；(d) 制备这些中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e) 使用这些化合物、盐和组合物的方法；以及(f) 包含这些化合物、盐和组合物的试剂盒。

  公开号：

  WO2012087833A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氟苯甲酰乙酸乙酯 在 copper(l) iodide 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 双(2-二苯基磷苯基)醚 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 42.0h， 生成 ethyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitrobenzofuran-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  通过烯胺内酯途径将苯并呋喃酯转化为酰胺：HCV聚合酶抑制剂GSK852A的合成

  摘要：

  HCV NS5B聚合酶抑制剂GSK852A（1）仅由5个步骤由4-氟苯甲酰乙酸乙酯（3）合成，总产率为46％。有效途径的关键是在一锅中由β-酮酯合成高度官能化的苯并呋喃核15，并通过烯胺内酯22将酯6有效转化为酰胺19。偶然事件导致可分离的烯胺内酯中间体22的鉴定。单晶X射线衍射和NMR研究支持烯胺内酯22中显示的分子内氢键。氢键被认为是拟议的酯化途径中的促成因素6烯胺内酯22和其重排为酰胺19。GSK852A（1）是在还原性胺基化和甲基化后，在适合硼酸部分存在的条件下获得的，该条件被认为对1的理想药代动力学很重要。在五个步骤中，总产率为46％，与在13个步骤中由相同的β-酮酯以5％的产率合成之前的合成相比，有了显着的提高。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.5b01598

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS POLYMERASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE POLYMÉRASE DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：COCRYSTAL PHARMA INC

  公开号：WO2016154241A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides, among other things, compounds represented by the general Formula I: (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein L and A (and further substituents) are as defined in classes and subclasses herein and compositions (e.g., pharmaceutical compositions) comprising such compounds, which compounds are useful as inhibitors of hepatitis C virus polymerase, and thus are useful, for example, as medicaments for the treatment of HCV infection.

  本发明提供了一种由一般式I表示的化合物，以及其药学上可接受的盐，其中L和A（以及进一步的取代基）如本文中的类和子类中所定义，并且包括这些化合物的组合物（例如，药物组合物），这些化合物可用作丙型肝炎病毒聚合酶的抑制剂，因此可用作治疗HCV感染的药物。
• Design of <i>N</i>-Benzoxaborole Benzofuran GSK8175—Optimization of Human Pharmacokinetics Inspired by Metabolites of a Failed Clinical HCV Inhibitor
  作者：Pek Y. Chong、J. Brad Shotwell、John Miller、Daniel J. Price、Andy Maynard、Christian Voitenleitner、Amanda Mathis、Shawn Williams、Jeffrey J. Pouliot、Katrina Creech、Feng Wang、Jing Fang、Huichang Zhang、Vincent W.-F. Tai、Elizabeth Turner、Kirsten M. Kahler、Renae Crosby、Andrew J. Peat

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01719

  日期：2019.4.11

  non-nucleoside polymerase (NS5B) inhibitor of hepatitis C virus (HCV), in which an N-benzyl boronic acid was essential for potent antiviral activity. Unfortunately, facile benzylic oxidation resulted in a short plasma half-life (5 h) in human volunteers, and a backup program was initiated to remove metabolic liabilities associated with 1. Herein, we describe second-generation NS5B inhibitors including GSK8175

  我们之前描述了GSK5852（1）的发现，GSK5852（丙型肝炎病毒（HCV）的非核苷聚合酶（NS5B）抑制剂，其中N-苄基硼酸对于有效的抗病毒活性至关重要。不幸的是，容易的苄基氧化导致人类志愿者的血浆半衰期短（5小时），并且启动了备份程序以消除与1相关的代谢负债。在此，我们介绍第二代NS5B抑制剂，包括GSK8175（49），磺酰胺-N-苯并恶唑硼酸酯类似物，在临床前物种中的体内清除率低，并且具有对抗HCV复制子的广谱活性。与49一起共结晶的NS5B蛋白的X射线结构揭示了由有序水分子的广泛网络介导的独特的蛋白-抑制剂相互作用，以及在结合袋中形成硼酸盐复合物的第一个证据。在临床研究中，49表现出60-63 h的半衰期，并且在HCV感染的患者中病毒RNA水平显着下降，从而证实了我们的假设，即相对于1而言，减少苄基氧化将改善人的药代动力学和较低的有效剂量。
• Convergent Synthesis of the NS5B Inhibitor GSK8175 Enabled by Transition Metal Catalysis
  作者：Kenneth Arrington、Gregg A. Barcan、Nicholas A. Calandra、Greg A. Erickson、Ling Li、Li Liu、Mark G. Nilson、Iulia I. Strambeanu、Kelsey F. VanGelder、John L. Woodard、Shiping Xie、C. Liana Allen、John A. Kowalski、David C. Leitch

  DOI：10.1021/acs.joc.8b02269

  日期：2019.4.19

  A convergent eight-stage synthesis of the boron-containing NS5B inhibitor GSK8175 is described. The previous route involves 13 steps in a completely linear sequence, with an overall 10% yield. Key issues include a multiday SNAr arylation of a secondary sulfonamide using HMPA as solvent, multiple functional group interconversions after all of the carbon atoms are installed (including a Sandmeyer halogenation)

  描述了含硼 NS5B 抑制剂 GSK8175 的聚合八阶段合成。之前的路线涉及完全线性序列中的 13 个步骤，总产率为 10%。关键问题包括多日 S N使用 HMPA 作为溶剂对仲磺酰胺进行芳基化，安装所有碳原子后的多个官能团相互转换（包括 Sandmeyer 卤化），在合成后期使用致癌的氯甲基甲基醚安装保护基团，以及不可靠的 Pd - 催化宫浦硼化作为倒数第二步。我们设计了一种正交方法，使用卤代芳基频哪醇硼酸酯和芳基甲磺酰胺之间的 Chan-Lam 偶联。该反应使用阳离子 Cu(I) 预催化剂进行，可使用 KPF 6轻松原位生成作为卤化物提取剂。高通量筛选揭示了一种新的 Pd 催化剂体系，可以使用简单的单齿膦配体实现倒数第二个硼化化学，其中 PCyPh 2被确定为最佳。这种硼化的反应进程分析表明，在使用 KOAc 作为碱的标准条件下，传质速率可能受到限制。我们设计了一个 K 2 CO 3
• Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis C viral infections and associated diseases
  申请人：——

  公开号：US20040162318A1

  公开（公告）日：2004-08-19

  The present invention relates to novel benzofuran derivatives and analogs, as well as compositions containing the same and to the use thereof for the treatment or prophylaxis of viral infections and diseases associated therewith, particularly those viral infections and associated diseases caused by the hepatitis C virus.

  本发明涉及新型苯并呋喃衍生物和类似物，以及含有它们的组合物，以及将它们用于治疗或预防与病毒感染有关的疾病，特别是由丙型肝炎病毒引起的病毒感染和相关疾病的用途。
• BENZOFURAN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF HEPATITIS C VIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DISEASES
  申请人：Saha K. Ashis

  公开号：US20070231318A1

  公开（公告）日：2007-10-04

  The present invention relates to novel benzofuran derivatives and analogs, as well as compositions containing the same and to the use thereof for the treatment or prophylaxis of viral infections and diseases associated therewith, particularly those viral infections and associated diseases caused by the hepatitis C virus.

  本发明涉及新型苯并呋喃衍生物和类似物，以及含有它们的组合物，以及将其用于治疗或预防病毒感染和与之相关的疾病，特别是由丙型肝炎病毒引起的病毒感染和相关疾病。