化合物CZ415 | 1429639-50-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 化合物CZ415
• 英文名称: (S)-1-(4-(7,7-dimethyl-4-(3-methylmorpholino)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-2-yl)phenyl)-3-ethylurea
• 英文别名: CZ415；1-[4-[7,7-dimethyl-4-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-6,6-dioxo-5H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-ethylurea
• CAS: 1429639-50-8
• 化学式: C₂₂H₂₉N₅O₄S
• 分子量: 459.569
• InChiKey: IZLPVLBNRGPOHA-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  611.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.287±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:73.67(最大浓度 mg/mL);160.3(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:6):0.1(最大浓度 mg/mL);0.22(最大浓度. mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);65.28(最大浓度 mM)乙醇:10.0(最大浓度 mg/mL);21.76(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

靶点

mTOR，8.07(pIC50)

用途

CZ415可用作有效的、ATP竞争性的mTOR抑制剂，具有良好的细胞通透性。

体外研究

CZ415没有潜在的遗传毒性，表现出良好的细胞通透性。该化合物能够有效抑制mTORC1和mTORC2下游产物的磷酸化（pS6RP的IC50为14.5 nM；pAKT的IC50为14.8 nM）。通过检测受激人类全血细胞在18小时后的IFNγ分泌，表明CZ415具有免疫抑制作用，其IC50值为226 nM。此外，在细菌突变分析（Ames test）或小鼠淋巴瘤分析（MLA）中，无论是否存在大鼠肝脏S9混合物，CZ415均未表现出遗传毒性。

体内研究

体内试验证明，CZ415具有中等清除率和良好的口服生物利用度。在anti-CD3小鼠模型中，它有效地抑制了mTOR下游信号；而在CIA（关节炎诱导模型）小鼠模型中，则显示出显著的抗炎症作用。总体而言，CZ415在体内表现出很高的选择性、药物类属性和效力，是研究mTOR病理生理作用的理想化合物。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  7,7-Dimethyl-5,7-dihydrothieno[3,4-D]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 苯膦酰二氯 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 化合物CZ415
  参考文献：
  名称：

  CZ415, a Highly Selective mTOR Inhibitor Showing in Vivo Efficacy in a Collagen Induced Arthritis Model

  摘要：

  CZ415, a potent ATP-competitive mTOR inhibitor with unprecedented selectivity over any other kinase is described. In addition to a comprehensive characterization of its activities in vitro, in vitro ADME, and in vivo pharmacokinetic data are reported. The suitability of this inhibitor for studying in vivo mTOR biology is demonstrated in a mechanistic mouse model monitoring mTOR proximal downstream phosphorylation signaling. Furthermore, the compound reported here is the first ATP-competitive mTOR inhibitor described to show efficacy in a semitherapeutic collagen induced arthritis (CIA) mouse model.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00149

文献信息

• [EN] MORPHOLINO SUBSTITUTED BICYCLIC PYRIMIDINE UREA OR CARBAMATE DERIVATIVES AS MTOR INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS URÉE OU CARBAMATE DE PYRIMIDINE BICYCLIQUE À SUBSTITUTION MORPHOLINO EN TANT QU'INHIBITEURS DE MTOR
  申请人：CELLZOME LTD

  公开号：WO2013050508A1

  公开（公告）日：2013-04-11

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein m, o, Ra, Rb, R1 and T1 have the meaning as cited in the description and the claims. Said compounds are useful as inhibitors of mTOR for the treatment or prophylaxis of mTOR related diseases and disorders. The invention also relates to pharmaceutical compositions including said compounds, the preparation of such compounds as well as the use as medicaments.

  该发明涉及式(I)的化合物，其中m、o、Ra、Rb、R1和T1的含义如描述和权利要求中所述。所述化合物可用作mTOR的抑制剂，用于治疗或预防与mTOR相关的疾病和紊乱。该发明还涉及包括所述化合物的药物组合物，以及制备此类化合物以及用作药物的用途。
• MORPHOLINO SUBSTITUTED BICYCLIC PYRIMIDINE UREA OR CARBAMATE DERIVATIVES AS MTOR INHIBITORS
  申请人：CELLZOME LIMITED

  公开号：US20140288066A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein m, o, R a , R b , R 1 and T 1 have the meaning as cited in the description and the claims. The compounds are useful as inhibitors of mTOR for the treatment or prophylaxis of mTOR related diseases and disorders. The invention also relates to pharmaceutical compositions including the compounds, the preparation of the compounds as well as their use as medicaments.

  本发明涉及式（I）化合物，其中m，o，Ra，Rb，R1和T1的含义如说明书和权利要求所述。该化合物可用作mTOR的抑制剂，用于治疗或预防与mTOR相关的疾病和障碍。本发明还涉及包括该化合物的制药组合物、该化合物的制备以及其作为药物的用途。
• Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
  申请人：PALVELLA THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US11000513B2

  公开（公告）日：2021-05-11

  Disclosed herein are compositions and methods for topical delivery of mTOR inhibitors. In one embodiment, an anhydrous composition includes one or more mTOR inhibitors, one or more solvents, one or more gelling agents, and one or more antioxidants. Also disclosed herein are methods to treat skin disorders using such compositions.

  本文公开了局部给药 mTOR 抑制剂的组合物和方法。在一个实施方案中，无水组合物包括一种或多种 mTOR 抑制剂、一种或多种溶剂、一种或多种胶凝剂和一种或多种抗氧化剂。本文还公开了使用此类组合物治疗皮肤疾病的方法。
• [EN] GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR TARGET DEPDC5 AND APPLICATION THEREOF IN DIAGNOSIS AND TREATMENT<br/>[FR] CIBLE DE TUMEUR STROMALE GASTRO-INTESTINALE DEPDC5 ET SON APPLICATION AU DIAGNOSTIC ET AU TRAITEMENT<br/>[ZH] 胃肠道间质瘤的靶点DEPDC5及其在诊断和治疗中的应用
  申请人：SHANGHAI INST OF NUTRITION AND HEALTH CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

  公开号：WO2020143424A1

  公开（公告）日：2020-07-16

  本发明提供了胃肠道间质瘤的靶点DEPDC5及其在诊断和治疗中的应用，具体地，提供了DEPDC5基因、mRNA、cDNA、或蛋白或其检测试剂的用途：(i)用作检测原发性胃肠道间质瘤或进展期胃肠道间质瘤的标志物和/或(ii)用于制备检测原发性胃肠道间质瘤或进展期胃肠道间质瘤的诊断试剂或试剂盒；以及DEPDC5基因或其蛋白、或其激动剂在治疗胃肠道间质瘤中的应用。
• {(4-(4-MORPHOLINO-DIHYDROTHIENO[3,4-D]PYRIMIDIN-2-YL)ARYL}UREA OR CARBAMATE DERIVATIVES AS MTOR INHIBITORS
  申请人：Cellzome Limited

  公开号：EP2763985B1

  公开（公告）日：2016-06-22