(R/S)-4-[1-ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid | 425663-98-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: (R/S)-4-[1-ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid
• 英文别名: 4-{1-[(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl]propyl}benzoic acid；4-[1-(2,4-Diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)butan-2-yl]benzoic acid
• CAS: 425663-98-5
• 化学式: C₁₇H₁₈N₄O₃
• 分子量: 326.355
• InChiKey: KYRXZKRVOUMHHF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  256.5-258.3 °C
• 沸点：
  590.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.376±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R/S)-4-[1-ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid 在 sodium hydroxide 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.5h， 生成 (R,S)-N-[4-[1-ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  N- [4- [1-乙基-2-（2,4-二氨基呋喃[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基] -L-谷氨酸的合成作为抗叶酸剂。

  摘要：

  设计并合成了N- [4- [1-乙基-2-（2,4-二氨基呋喃[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基] -L-谷氨酸3，以研究其作用。在二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制作用和抗肿瘤活性方面将C9-甲基与乙基同化。化合物3是通过简明的七步合成法制得的，该方法从钯催化的4-丙酰基苯酚的羰基化反应开始，然后与2,4-二氨基-5-（氯甲基）呋喃[2,3-d]嘧啶（6）进行Wittig反应。 ，催化氢化，水解和标准肽与L-谷氨酸二乙酯偶联。生物学结果表明，将C9-甲基延伸至C8-C9桥区域上的乙基（类似物3）使对重组人（rh）DHFR的抑制能力加倍（IC（50）= 0。与C9-甲基类似物1相比21微米），并且比C9-H类似物2效力高4倍。与1相比，化合物3对GI（ 50）值<1.0 x 10（-8）M。化合物3也是胸苷胸苷酸合酶的弱抑制剂。化合物1和3是人类叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）的有效底物

  DOI：

  10.1021/jm010575m
• 作为产物：
  描述：

  methyl (R/S)-4-[1-ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 16.0h， 以95%的产率得到(R/S)-4-[1-ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  N- [4- [1-乙基-2-（2,4-二氨基呋喃[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基] -L-谷氨酸的合成作为抗叶酸剂。

  摘要：

  设计并合成了N- [4- [1-乙基-2-（2,4-二氨基呋喃[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基] -L-谷氨酸3，以研究其作用。在二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制作用和抗肿瘤活性方面将C9-甲基与乙基同化。化合物3是通过简明的七步合成法制得的，该方法从钯催化的4-丙酰基苯酚的羰基化反应开始，然后与2,4-二氨基-5-（氯甲基）呋喃[2,3-d]嘧啶（6）进行Wittig反应。 ，催化氢化，水解和标准肽与L-谷氨酸二乙酯偶联。生物学结果表明，将C9-甲基延伸至C8-C9桥区域上的乙基（类似物3）使对重组人（rh）DHFR的抑制能力加倍（IC（50）= 0。与C9-甲基类似物1相比21微米），并且比C9-H类似物2效力高4倍。与1相比，化合物3对GI（ 50）值<1.0 x 10（-8）M。化合物3也是胸苷胸苷酸合酶的弱抑制剂。化合物1和3是人类叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）的有效底物

  DOI：

  10.1021/jm010575m

文献信息

• Role of Lysine 411 in Substrate Carboxyl Group Binding to the Human Reduced Folate Carrier, as Determined by Site-Directed Mutagenesis and Affinity Inhibition
  作者：Yijun Deng、Zhanjun Hou、Lei Wang、Christina Cherian、Jianmei Wu、Aleem Gangjee、Larry H. Matherly

  DOI：10.1124/mol.107.043190

  日期：2008.4

  Reduced folate carrier (RFC) is the major membrane transporter for folates and antifolates in mammalian tissues. Recent studies used radioaffinity labeling with N -hydroxysuccinimide (NHS)-[3H]methotrexate (MTX) to localize substrate binding to residues in transmembrane domain (TMD) 11 of human RFC. To identify the modified residue(s), seven nucleophilic residues in TMD11 were mutated to Val or Ala and mutant constructs expressed in RFC-null HeLa cells. Only K411A RFC was not inhibited by NHS-MTX. By radioaffinity labeling with NHS-[3H]MTX, wild-type (wt) RFC was labeled; for K411A RFC, radiolabeling was abolished. When Lys411 was replaced with Ala, Arg, Gln, Glu, Leu, and Met, only K411E RFC showed substantially decreased transport. Nine classic diamino furo[2,3- d ]pyrimidine antifolates with unsubstituted α- and γ-carboxylates (1), hydrogen- or methyl-substituted α-(2,3) or γ-(4,5) carboxylates, or substitutions of both α- and γ-carboxylates (6-9) were used to inhibit [3H]MTX transport with RFC-null K562 cells expressing wt and K411A RFCs. For wt and K411A RFCs, inhibitory potencies were in the order 4 > 5 > 1 > 3 > 2; 6 to 9 were poor inhibitors. Inhibitions decreased in the presence of physiologic anions. When NHS esters of 1, 2, and 4 were used to covalently modify wt RFC, inhibitory potencies were in the order 2 > 1 > 4; inhibition was abolished for K411A RFC. These results establish that Lys411 participates in substrate binding via an ionic association with the substrate γ-carboxylate; however, this is not essential for transport. An unmodified α-carboxylate is required for high-affinity substrate binding to RFC, whereas the γ-carboxyl is not essential.

  还原型叶酸载体（RFC）是哺乳动物组织中叶酸和抗叶酸剂的主要膜转运蛋白。最近的研究使用 N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS)-[3H]甲氨蝶呤 (MTX) 的放射性亲和标记来定位与人 RFC 跨膜结构域 (TMD) 11 残基结合的底物。为了鉴定修饰的残基，TMD11 中的七个亲核残基被突变为 Val 或 Ala，并在 RFC 无效的 HeLa 细胞中表达突变构建体。只有 K411A RFC 不被 NHS-MTX 抑制。通过用 NHS-[3H]MTX 进行放射亲和标记，标记野生型 (wt) RFC；对于 K411A RFC，放射性标记已被废除。当 Lys411 被 Ala、Arg、Gln、Glu、Leu 和 Met 取代时，只有 K411E RFC 显示运输量显着下降。九种经典的二氨基呋喃并[2,3-d]嘧啶抗叶酸剂，具有未取代的 α- 和 γ- 羧酸盐 (1)、氢或甲基取代的 α-(2,3) 或 γ-(4,5) 羧酸盐或取代基使用 α- 和 γ- 羧酸盐 (6-9) 来抑制表达 wt 和 K411A RFC 的 RFC-null K562 细胞的 [3H]MTX 转运。对于 wt 和 K411A RFC，抑制效力的顺序为 4 > 5 > 1 > 3 > 2； 6至9是较差的抑制剂。存在生理阴离子时抑制作用减弱。当NHS酯1、2和4用于共价修饰wt RFC时，抑制效力的顺序为2>1>4； K411A RFC 的抑制被取消。这些结果证实 Lys411 通过与底物 γ-羧酸盐的离子缔合参与底物结合；然而，这对于运输来说并不是必需的。高亲和力底物与 RFC 结合需要未修饰的 α-羧酸酯，而 γ-羧基不是必需的。
• Synthesis of N-[4-[1-Ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-<scp>l</scp>-glutamic Acid as an Antifolate
  作者：Aleem Gangjee、Yibin Zeng、John J. McGuire、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm010575m

  日期：2002.4.1

  N-[4-[1-Ethyl-2-(2,4-diaminofuro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid 3 was designed and synthesized to investigate the effect of homologation of a C9-methyl to an ethyl on dihydrofolate reductase (DHFR) inhibition and on antitumor activity. Compound 3 was obtained via a concise seven step synthesis starting from palladium-catalyzed carbonylation of 4-propionylphenol, followed by a Wittig

  设计并合成了N- [4- [1-乙基-2-（2,4-二氨基呋喃[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基] -L-谷氨酸3，以研究其作用。在二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制作用和抗肿瘤活性方面将C9-甲基与乙基同化。化合物3是通过简明的七步合成法制得的，该方法从钯催化的4-丙酰基苯酚的羰基化反应开始，然后与2,4-二氨基-5-（氯甲基）呋喃[2,3-d]嘧啶（6）进行Wittig反应。 ，催化氢化，水解和标准肽与L-谷氨酸二乙酯偶联。生物学结果表明，将C9-甲基延伸至C8-C9桥区域上的乙基（类似物3）使对重组人（rh）DHFR的抑制能力加倍（IC（50）= 0。与C9-甲基类似物1相比21微米），并且比C9-H类似物2效力高4倍。与1相比，化合物3对GI（ 50）值<1.0 x 10（-8）M。化合物3也是胸苷胸苷酸合酶的弱抑制剂。化合物1和3是人类叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）的有效底物