N-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯 | 146943-43-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 谷氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯
• 中文别名: N-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯；(s)-diethyl-2-(4-(2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamido) pentanedioate
• 英文名称: N-{4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamic acid diethyl ester
• 英文别名: diethyl N-{4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}-L-glutamate；N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid diethyl ester；(S)-diethyl 2-(4-(2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamido)pentanedioate；diethyl N-(4-(2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzoyl)-L-glutamate；N-[4-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl-L-glutamic acid diethyl eater；diethyl N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamate；diethyl N-[4-{2-(2-amino-4(3H)-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl}benzoyl]-L-glutamate；pemetrexed diethyl ester；Pemetrexed Diethyl Ester；diethyl (2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate
• CAS: 146943-43-3
• 化学式: C₂₄H₂₉N₅O₆
• 分子量: 483.524
• InChiKey: DEJAOZLLEHXUBF-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 熔点：
  84-86 ºC
• 密度：
  1.38
• 溶解度：
  可溶于DMSO、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  165
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以65.1%的产率得到N-[4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]-benzoyl]-L-glutamic acid disodium salt
  参考文献：
  名称：

  培美曲塞二钠的高效合成

  摘要：

  已经开发了一种高效的培美曲塞二钠合成方法，该方法以4-碘苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇为原料，经过六个步骤。与报道的合成路线相比，开发的过程避免了一些繁琐的后处理程序和不友好的试剂。另外，分离出该方法中产生的两种杂质，并通过1 H NMR，13 C NMR和HRMS进行表征。还讨论了这两种杂质的机理，并且可以通过适当的后处理程序轻松去除杂质。培美曲塞二钠的总产率从12.8％（文献）提高到34.9％。因此，这种经济高效，环保且高产的工艺更适合于培美曲塞二钠的大规模生产。

  DOI：

  10.1002/jhet.2164
• 作为产物：
  描述：

  4-(3-甲酰基丙基)苯甲酸乙酯 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪 、 5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷 、 sodium acetate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 57.0h， 生成 N-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 5-Substituted Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Antifolates as Dual-Acting Inhibitors of Glycinamide Ribonucleotide Formyltransferase and 5-Aminoimidazole-4-carboxamide Ribonucleotide Formyltransferase in De Novo Purine Nucleotide Biosynthesis: Implications of Inhibiting 5-Aminoimidazole-4-carboxamide Ribonucleotide Formyltransferase to AMPK Activation and Antitumor Activity

  摘要：

  We synthesized 5-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates (compounds 5-10) with one-to-six bridge carbons and a benozyl ring in the side chain as antitumor agents. Compound 8 with a 4-carbon bridge was the most active analogue and potently inhibited proliferation of folate receptor (FR) alpha-expressing Chinese hamster ovary and KB human tumor cells. Growth inhibition was reversed completely or in part by excess folic acid, indicating that FR alpha is involved in cellular uptake, and resulted in S-phase accumulation and apoptosis. Antiproliferative effects of compound 8 toward KB cells were protected by excess adenosine but not thymidine, establishing de novo purine nucleotide biosynthesis as the targeted pathway. However, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AICA) protection was incomplete, suggesting inhibition of both AICA ribonucleotide formyltransferase (AICARFTase) and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFTase). Inhibition of GARFTase and AICARFTase by compound 8 was confirmed by cellular metabolic assays and resulted in ATP pool depletion. To our knowledge, this is the first example of an antifolate that acts as a dual inhibitor of GARFTase and AICARFTase as its principal mechanism of action.

  DOI：

  10.1021/jm401328u

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF PEMETREXED AND LYSIN SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE PÉMÉTREXED ET DU SEL DE LYSINE DE CELUI-CI
  申请人：BERLIN CHEMIE AG

  公开号：WO2014024164A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  The present invention refers to a process for the synthesis of pemetrexed and salts thereof, in particular to a lysine salt thereof, to said salt as such and to pharmaceutical compositions that comprise the same. Furthermore, the present disclosure also relates to a crystalline form of the synthesis intermediate pemetrexed diethyl ether and a crystalline form of the pemetrexed lysine salt.

  本发明涉及一种合成培美曲塞及其盐的方法，特别是其赖氨酸盐，以及包含该盐的药物组合物。此外，本公开还涉及合成中间体培美曲塞二乙醚的结晶形式和培美曲塞赖氨酸盐的结晶形式。
• A New Route to 7-Substituted Derivatives of <i>N</i>-{4-[2-(2-Amino-3,4-dihydro-4-oxo-7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-5-yl)- ethyl]benzoyl}-<scp>l</scp>-glutamic Acid [ALIMTA (LY231514, MTA)]¹
  作者：Edward C. Taylor、Bin Liu

  DOI：10.1021/jo001580l

  日期：2001.6.1

  unexpected redox reaction to the diethyl esters 9 of a series of 7-substituted derivatives of ALIMTA (LY231514, MTA), from which the target analogues 10 were readily prepared by saponification. Attempted deprotection at position 7 was successful in only one case (9d, R = CH(2)C(6)H(3)(OMe)(2)(-3',4'), which resulted in a known pentultimate precursor (9, R = H) of ALIMTA. The 7-substituted derivatives 10 proved

  用巴豆基溴将各种伯胺烷基化，然后用DMAP促进用甲基丙二酰氯酰化为4，然后由三乙酸锰二水合物/乙酸铜诱导的自由基环化，得到1-取代的4-乙烯基-3-羰基甲氧基-2-吡咯烷酮（ 5）。然后对硫代内酰胺6进行硫杂化和胍环化，得到一系列的2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-5-乙烯基-7-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶（7）。钯催化的CC与4-碘苯甲酰谷氨酸二乙酯的偶联反应通过意外的氧化还原反应一步一步地与ALIMTA的一系列7-取代衍生物的二乙基酯9（LY231514，MTA）结合，从中可以轻松地制备目标类似物10皂化。仅在一种情况下（9d，R = CH（2）C（6）H（3）（OMe）（2）（-3'，4'），尝试在7位脱保护成功，得到已知的ALIMTA的五倍前体（9，R = H）。7-取代的衍生物10被证明在体外作为细胞分裂的抑制剂是无活性的。
• 一种培美曲塞二钠的制备方法
  申请人：江西农业大学

  公开号：CN105111214B

  公开（公告）日：2017-10-31

  本发明公开了一种培美曲塞二钠的制备方法，它是先制备4‑（4，4‑二烷氧基‑1‑丁烯基）苯甲酸烃酯6和4‑（3‑醛基‑3‑卤素‑1‑丙烯基）苯甲酸烃酯7，再将化合物7与2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶在碱的作用下进行闭环得化合物9。化合物9先进行皂化反应，再酸化制得化合物10。化合物10与L‑谷氨酸二乙酯进行缩合反应制得化合物11。化合物11在催化剂的作用下进行催化加氢反应制得化合物12。化合物12在碱的作用下进行水解反应，制得目标产物：培美曲塞二钠1。本发明具有原料易得、来源广泛、制备成本低廉、适于工业化生产价廉的优点，该方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF HIGHLY PURE DIALKYL PEMETREXED<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE PEMETREXED DIALKYLÉ DE HAUTE PURETÉ
  申请人：NEON LAB LTD

  公开号：WO2012017443A1

  公开（公告）日：2012-02-09

  The invention discloses a process for preparation of highly pure dialkyl pemetrexed by reacting a 2-(4-hydroxy-6-aminopyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-yl)ethylbenzoic acid with a glutamatic acid diester or its salt in presence of a safe, mild, inexpensive, non-oxidative and easy to handle reagent such as substituted triphenyl phosphate. The invention further discloses purification of dialkyl pemetrexed by crystallization or trituration and conversion of purified dialkyl pemetrexed to pemetrexed or its disodium salt.

  该发明揭示了一种制备高纯度二烷基培美曲塞的方法，通过将2-(4-羟基-6-氨基吡咯(2,3-d)嘧啶-3-基)乙基苯甲酸与谷氨酸二酯或其盐在安全、温和、廉价、非氧化性且易于处理的试剂（如取代三苯基磷酸酯）存在下反应。该发明还揭示了通过结晶或研磨来纯化二烷基培美曲塞，并将纯化的二烷基培美曲塞转化为培美曲塞或其二钠盐。
• [EN] NOVEL STABLE SALTS OF PEMETREXED<br/>[FR] NOUVEAUX SELS STABLES DE PÉMÉTREXED
  申请人：SHAH DHARMESH MAHENDRABHAI

  公开号：WO2017168442A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present invention relates to novel crystalline salts of anticancer drug Pemetrexed and its process thereof. More particularly, the present invention relates to stable and highly soluble crystalline Pemetrexed dilithium heptahydrate and process for preparation thereof.

  本发明涉及抗癌药物Pemetrexed的新型晶体盐及其制备过程。更具体地，本发明涉及稳定且高溶解度的晶态Pemetrexed二锂七水合物以及其制备过程。