PF-06305591二水合物 | 1449473-97-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: PF-06305591二水合物
• 英文名称: (2R,3S)-3-amino-3-(5-tert-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methylpropanamide
• 英文别名: (2R,3S)-3-amino-3-(5-(tert-butyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpropanamide；Pf-06305591；(2R,3S)-3-amino-3-(6-tert-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methylpropanamide
• CAS: 1449473-97-5
• 化学式: C₁₅H₂₂N₄O
• 分子量: 274.366
• InChiKey: APWZIFIAVVFPNT-PELKAZGASA-N

物化性质

• 沸点：
  537.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.176±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  97.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

概述

PF-06305591 是一种有效的、高选择性的电压门控钠通道（NaV1.8）阻断剂，其对 NaV1.8 通道的活性显著高于其他钠通道如 Nav1.5 和河豚毒素敏感性钠通道（TTX-S），具有广泛的应用前景和潜在治疗价值，适用于疼痛管理。

作用

PF-06305591 对 NaV1.8 的 IC50 值为 15 nM，并且表现出良好的临床前体外 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性和安全性。该化合物在钠通道选择性、hERG 活性、被动渗透性和体外代谢稳定性方面具有出色的表现，其原料是 [(1S)-3-氨基-1-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-3-氧丙基]氨基甲酸叔丁酯。

制备

PF-06305591 的制备步骤如下：将 [(1S)-3-氨基-1-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-3-氧丙基]氨基甲酸叔丁酯溶液（3.07 g）溶解于 DCM（50 mL）和 TFA（10 mL）中，搅拌 3 小时。随后加入饱和 NaHCO3 水溶液（100 mL），产物用 2-MeTHF（4×100 mL）萃取。合并有机层后，使用盐水洗涤，并经 Na2SO4 干燥，最后在真空下浓缩。通过反相柱色谱法纯化残留物，使用 0-40％乙腈的水溶液洗脱。将得到的固体在 50℃ 下溶解于 MeCN（40 mL）中，在冷却后添加甲醇以收集白色沉淀，干燥并进一步用 EtOAc（5 mL）研磨两次，最终获得白色固体 PF-06305591。

生物活性

PF-06305591 是一种有效的、高选择性的 NaV1.8 阻断剂，其 IC50 值为 15 nM，并表现出良好的临床前体外 ADME 和安全性。

目标

IC50 (NaV1.8)：15 nM

体外研究

PF-06305591（化合物 9）在 NaV 选择性、hERG 活性、被动渗透性和体外代谢稳定性方面表现出极具吸引力的特性。

体内研究

PF-06305591 在大鼠中具有良好的生物利用度。该化合物为临床更深入地评估 NaV1.8 在疼痛治疗中的作用提供了可能性，特别是通过更高 IC50 倍数的阻断试验。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-叔丁基苯-1,2-二胺 在 N-甲基吗啉 、 吡啶 、 二碳酸二叔丁酯 、 水 、 碳酸氢钠 、 三氟乙酸 、 lithium hydroxide 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 156.5h， 生成 PF-06305591二水合物
  参考文献：
  名称：

  [EN] BENZIIMIDAZOLE AND IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS SODIUM CHANNEL MODULATORS
  [FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOPYRIDINE ET DE BENZIIMIDAZOLE EN TANT QUE MODULATEURS DU CANAL SODIUM

  摘要：

  这项发明涉及苯并咪唑和咪唑吡啶衍生物，它们在药物中的应用，含有它们的组合物，它们的制备方法以及用于这些方法的中间体。更具体地，该发明涉及公式(I)的新Nav1.8调节剂或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如描述中所定义。Nav1.8调节剂在治疗各种疾病，特别是疼痛方面，具有潜在的用途。

  公开号：

  WO2013114250A1

文献信息

• [EN] BENZIIMIDAZOLE AND IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS SODIUM CHANNEL MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOPYRIDINE ET DE BENZIIMIDAZOLE EN TANT QUE MODULATEURS DU CANAL SODIUM
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2013114250A1

  公开（公告）日：2013-08-08

  The invention relates to benzimidazole and imidazopyridine derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to new Nav1.8 modulators of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7. X and Y are as defined in the description. Nav1.8 modulators are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, particularly pain.

  这项发明涉及苯并咪唑和咪唑吡啶衍生物，它们在药物中的应用，含有它们的组合物，它们的制备方法以及用于这些方法的中间体。更具体地，该发明涉及公式(I)的新Nav1.8调节剂或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如描述中所定义。Nav1.8调节剂在治疗各种疾病，特别是疼痛方面，具有潜在的用途。
• Chemical Compounds
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：US20130274243A1

  公开（公告）日：2013-10-17

  The invention relates to benzimidazole and imidazopyridine derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to new Na v 1.8 modulators of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X and Y are as defined in the description. Na v 1.8 modulators are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, particularly pain.

  本发明涉及苯并咪唑和咪唑吡啶衍生物，它们在医学上的使用、含有它们的组合物、制备它们的过程以及用于这种过程的中间体。更具体地，本发明涉及公式（I）或其药学上可接受的盐的新型Nav1.8调节剂，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Y如描述中所定义。Nav1.8调节剂在治疗广泛的疾病，尤其是疼痛方面具有潜在的用途。
• Chemical compounds
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：US08927587B2

  公开（公告）日：2015-01-06

  The invention relates to benzimidazole and imidazopyridine derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to new Nav1.8 modulators of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7. X and Y are as defined in the description. Nav1.8 modulators are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, particularly pain.

  本发明涉及苯并咪唑和咪唑吡啶衍生物，其在医学上的应用，含有它们的组合物，其制备过程以及用于这种过程中的中间体。更具体地，本发明涉及公式（I）的新型Nav1.8调节剂或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如描述中所定义。Nav1.8调节剂在治疗广泛的疾病，特别是疼痛方面具有潜在的用途。
• Treatment of neurological and neurodevelopmental diseases and disorders associated with aberrant ion channel expression and activity
  申请人：LIEBER INSTITUTE FOR BRAIN DEVELOPMENT

  公开号：US11221329B2

  公开（公告）日：2022-01-11

  Provided are methods for treating and/or reducing the symptoms of a neurological or neurodevelopmental disease or disorder characterized by ectopic expression of certain ion channels, in particular, the Nav1.8 subtype SCN10a sodium channel, or the KCNQ1 potassium channel, in neuronal cells of the central nervous system (CNS) of a subject by administering to a subject in need an antagonist of one or both of these ion channels, and in particular, an antagonist of SCN10a, to block, reduce, or suppress the aberrant CNS neuronal ion channel expression and/or activity and normalize behavioral and cognitive defects associated with the neurological and neurodevelopmental disease or disorder, so as to treat and/or reduce the symptoms of the neurological or neurodevelopmental disease or disorder. Examples of such diseases or disorders that may be treated by the described methods include, for example, Pitt-Hopkins Syndrome (PTHS), autism, autism spectrum disorder, schizophrenia, 18q syndrome and the like.

  本发明提供了用于治疗和/或减轻神经或神经发育疾病或紊乱症状的方法，该疾病或紊乱的特征是某些离子通道的异位表达，特别是 Nav1.8 亚型 SCN10a 钠通道或 KCNQ1 钾通道在中枢神经系统（CNS）神经细胞中的异位表达。8亚型SCN10a钠通道或KCNQ1钾通道的方法，该方法通过向有需要的受试者施用一种或两种这些离子通道的拮抗剂，特别是SCN10a的拮抗剂，以阻断、减少或抑制异常的中枢神经系统（CNS）离子通道、或抑制异常的中枢神经系统神经元离子通道表达和/或活性，使与神经系统和神经发育疾病或紊乱相关的行为和认知缺陷正常化，从而治疗和/或减轻神经系统或神经发育疾病或紊乱的症状。可通过所述方法治疗的此类疾病或紊乱的例子包括皮特-霍普金斯综合征（PTHS）、自闭症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、18q 综合征等。
• Bioorganic & Medicinal Chemistry 2019, 27, 230-239
  作者：

  DOI：——

  日期：——