磷酸伯氨喹 | 63-45-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗疟药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 磷酸伯氨喹
• 中文别名: 磷酸伯安喹；扑疟喹；磷酸伯喹；磷酸伯氨喹啉；磷酸普奈马喹；N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-戊二胺二磷酸盐
• 英文名称: primaquine diphosphate
• 英文别名: primaquine bisphosphate；primaquine phosphate；primaquine biphosphate；primaquine；8-(4'-amino-1'-methylbutylamino)-6-methoxyquinoline diphosphate；dihydrogen phosphate;4-N-(6-methoxyquinolin-1-ium-8-yl)pentane-1,4-diamine
• CAS: 63-45-6；2299-91-4
• 化学式: C₁₅H₂₁N₃O*2H₃O₄P
• mdl: MFCD01457187
• 分子量: 455.342
• InChiKey: RKFFPTPBADAVDU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  205-206 °C (dec.)(lit.)
• 溶解度：
  水中的溶解度为50mg/mL，澄清，橙色至红色

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.64
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933499090
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• 危险类别：
  6.1(b)
• RTECS号：
  VA9660000
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

磷酸伯氨喹 概述

1946年，Elderfield首次通过化学合成制备了伯氨喹，并于1955年改良工艺。磷酸伯氨喹是其成盐形式之一，另外还有草酸盐。磷酸伯氨喹作为抗疟药被发现并应用于临床，已载入英美药典及《中国药典》。

药物概述

• 中文名：磷酸伯氨喹
• 英文名：Primaquine Phosphate
• 别名：磷酸伯喹、磷酸伯氨喹啉
• 性状：橙红色结晶粉末，无臭，味苦。
• 规格：片剂（13.2 mg，盐基7.5 mg）

用途

抗疟药，用于控制间日疟与三日疟的复发和恶性疟的传播。

类别

有毒物品

毒性分级

高毒

急性毒性

• 大鼠：口服LD₅₀ 177毫克/公斤
• 小鼠：口服LD₅₀ 68毫克/公斤

可燃性危险特性

可燃；燃烧产生有毒氮氧化物和硫氧化物烟雾。

储运特性

库房通风、低温干燥。

灭火剂

干粉、泡沫、砂土、二氧化碳，雾状水。

安全注意事项

• 患有高铁血红蛋白血症、系统性红斑狼疮或类风湿关节炎的患者服用本品易发生粒细胞减少。
• 少数缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶特异质者服用本品可能引发急性溶血性贫血，应立即停药，并给予地塞米松或泼尼松缓解症状。严重者需输血。
• 孕妇禁用；肝、肾、血液系统疾病及糖尿病患者慎用。

制剂与规格

• 片剂：13.2 mg（盐基7.5 mg）

动物治疗

磷酸伯氨喹按1.5 mg/kg体重剂量和3 d疗程用药，对羊泰勒虫配子体有较强杀灭效果。人工感染羊后染虫率显著下降，临床症状消失。

参考文献

1. 李玉凤, 林春燕, 任杰红, 张赟华. 磷酸伯氨喹原料及片剂中主要杂质的结构鉴定 [J]. 云南科技管理, 2015, 3: 67-70.
2. 高玉龙, 殷宏, 罗建勋, 包红梅, 关贵全, 张其才, 欧阳五庆, 马米玲, 吕文顺. 磷酸伯氨喹和贝尼尔对人工感染羊泰勒虫病例的治疗试验 [J]. 中国兽医科技, 2001, 3: 23-25.
3. 卢燕生, 唐福来, 赵学良, 张书存. 磷酸伯氨喹治疗牛瑟氏泰勒焦虫病的临床效果观察 [J]. 河北农业技术师范学院学报, 1988, 4: 65-68.
4. 刘贺之, 龙卿, 宋殿坤 主编. 实用处方及非处方药物大全. 北京：军事医学科学出版社. 2003. 第229页.
5. 刘福强等 主编. 医师案头用药参考. 北京：中国中医药出版社. 2012.

动物治疗

磷酸伯氨喹在试验中对牛瑟氏泰勒虫有杀灭作用，但不能完全杀死虫体，可能引发复发。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  磷酸伯氨喹 在 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 伯氨喹
  参考文献：
  名称：

  将伯氨喹重新用作多胺偶联物以成为抗生素佐剂

  摘要：

  在我们寻找新的抗生素佐剂作为应对多重耐药 (MDR) 细菌出现的新策略时，已经制备了一系列具有阳离子两亲性质的琥珀酰伯氨喹-多胺 (SPQ-PA) 偶联物​​和衍生物。对这些伯氨喹偶联物的内在抗菌特性和恢复多西环素抗菌活性的能力的评估确定了两种衍生物，SPQ-PA3-8-3 和 SPQ-PA3-10-3，它们对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌表现出内在活性和酵母新型隐球菌。没有一种类似物对革兰氏阴性细菌铜绿假单胞菌有活性。然而，在低于治疗量的强力霉素 (4.5 µM) 的情况下，SPQ-PA3-4-3 和 SPQ-PA3-10-3 化合物均显示出针对铜绿假单胞菌的有效抗生素佐剂特性，MIC 为 6.25 µM . 制备了一系列衍生物来研究构效关系，探索简化的芳基亲脂性取代基和多胺支架长度的变化对观察到的内在抗菌特性和增强多西环素对P.的作用的能力的影响。铜绿假单胞菌。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116110
• 作为产物：
  描述：

  伯氨喹 在 磷酸 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 生成 磷酸伯氨喹
  参考文献：
  名称：

  伯氨喹糖结合物的合成作为潜在的组织裂殖杀伤剂。

  摘要：

  primaquine（PQ）是唯一一种可通过消除寄生虫的休眠肝脏形式（次生子）来预防因间日疟原虫和卵形疟原虫引起的疟疾复发的药物。与PQ限值相关的副作用是用于治疗疟疾。为了克服过早的氧化脱氨基作用并延长药物在生物系统中的寿命，通过将伯氨喹与己糖在磷酸盐缓冲液中偶联，合成了新型的PQ糖缀合物。杂合分子的糖类部分被认为可以将药物引导至子裂殖体所在的肝脏。所有合成的化合物均已得到充分表征，并评估了其自由基治疗活性。这三种化合物是葡萄糖苷（15a），测试了高活性的半乳糖苷（15b）和甘露糖苷（15c）在恒河猴中的活性，其中活性最高的化合物15b的活性是标准药物PQ二磷酸酯（3.861 mmol）的两倍（在1.92 mmol / kg时具有100％的自由基治疗活性） /公斤）。有人提出，这些研究的结果可能有利于开发一种新型的有效的组织防裂剂抗疟疾化合物。

  DOI：

  10.1111/cbdd.12944

文献信息

• Synthesis of Highly Enantioenriched Sulfonimidoyl Fluorides and Sulfonimidamides by Stereospecific Sulfur–Fluorine Exchange (SuFEx) Reaction
  作者：Stephanie Greed、Edward L. Briggs、Fahima I. M. Idiris、Andrew J. P. White、Ulrich Lücking、James A. Bull

  DOI：10.1002/chem.202002265

  日期：2020.10

  enantioselective synthesis of sulfonimidamides, including the first stereoselective synthesis of enantioenriched sulfonimidoyl fluorides, and studies on their reactivity. A new route to sulfonimidoyl fluorides is presented from solid bench‐stable, N‐Boc‐sulfinamide (Boc=tert‐butyloxycarbonyl) salt building blocks. Enantioenriched arylsulfonimidoyl fluorides are shown to be readily racemised by fluoride ions.

  磺酰亚胺作为磺酰胺的手性电子等排体提供了令人兴奋的机会，具有额外的定向相互作用的潜力。在这里，我们提出了磺酰亚胺酰胺的第一个模块化对映选择性合成，包括第一个对映体富集的磺酰亚胺酰氟的立体选择性合成，以及对其反应性的研究。提出了一种从固体实验室稳定的 N-Boc-亚磺酰胺（Boc=叔丁氧基羰基）盐结构单元制备磺酰亚胺酰氟的新路线。对映体富集的芳基磺酰亚胺酰氟很容易被氟离子外消旋。开发了捕获氟化物并使磺酰亚胺酰氟与伯胺和仲胺（100%  es，es =对映特异性）发生立体特异性反应的条件，生成ee高达 99% 的磺酰亚胺酰胺 。芳基和烷基磺酰亚胺酰氟试剂适用于温和的后期官能化反应，例如与市售药物中精选的复杂胺的偶联。
• Biodegradable Microspheres. 16. Synthesis of Primaquine–Peptide Spacers for Lysosomal Release from Starch Microparticles
  作者：Rossitsa Borissova、Bernard Lammek、Peter Stjärnkvist、Ingvar Sjöholm

  DOI：10.1002/jps.2600840226

  日期：1995.2

  tetrapeptide spacer arm for the rate of lysosomal enzymatic release of PQ can be possible. A third group, comprising epsilon-aminocaproic acid-PQ derivatives which lack a free alpha-amino group, was synthesized. This was done to study the importance of enzymes, other than aminopeptidases, during lysosomal degradation of these derivatives. To allow HPLC analysis of the pattern of degradation of tetrapeptide-PQ

  采用经典的肽合成方法合成了四组化合物，并为每组化合物开发了分析方法。其中两个是抗衰老药物伯氨喹（PQ）的四肽衍生物，其一般结构为NH2-X-Leu-Ala-Y-PQ。第一组，Y位置使用Leu，Tyr，Lys和Asp，而X为Ala；第二组，X位置使用Ala，Tyr，Lys和Asp在X位置，Y为Leu。这些衍生物旨在通过其游离的α-氨基与聚丙烯酸酯淀粉微粒（在我们实验室开发的溶同溶性药物载体）偶联。因此，对PQ的溶酶体酶促释放速率的四肽间隔臂的不同氨基酸组成的重要性的系统研究是可能的。第三组 合成了包含缺少游离α-氨基的ε-氨基己酸-PQ衍生物的化合物。这样做是为了研究在这些衍生物的溶酶体降解过程中除氨肽酶以外的酶的重要性。为了允许HPLC分析四肽-PQ衍生物的降解模式，还制备了一些较短的肽-PQ衍生物（第四组）。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] INHIBITORS OF MALARIAL AND PLASMODIUM FALCIPARUM HEXOSE TRANSPORTER AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DU TRANSPORTEUR D'HEXOSE DE LA MALARIA ET DE PLASMODIUM FALCIPARUM ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV TSINGHUA

  公开号：WO2021155748A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  Provided are molecules capable of binding to binding pockets of Plasmodium falciparum hexose transporter (PfHT) or analogs thereof and complexes comprising the same. Also provided herein are inhibitors of PfHT, pharmaceutical compositions comprising the inhibitors, and methods of using the inhibitors or the pharmaceutical compositions in the treatment of diseases associated with Plasmodium or PfHT or the killing or inhibiting the growth of Plasmodium. Provided are a set of structure coordinates of such binding pockets and method of using the set of structure coordinates to screen for and design compounds that are capable of binding to PfHT or analogs thereof.

  提供了能够结合到疟原虫己糖转运蛋白（PfHT）或其类似物的结合口袋的分子，以及包含这些分子的复合物。此外，还提供了PfHT的抑制剂，包含这些抑制剂的药物组合物，以及在治疗与疟原虫或PfHT相关的疾病或杀死或抑制疟原虫生长中使用这些抑制剂或药物组合物的方法。提供了这些结合口袋的结构坐标集合，并提供了使用这些结构坐标集合来筛选和设计能够结合到PfHT或其类似物的化合物的方法。
• Novel semicarbazides and ureas of primaquine with bulky aryl or hydroxyalkyl substituents: Synthesis, cytostatic and antioxidative activity
  作者：K. Pavić、I. Perković、M. Cindrić、M. Pranjić、I. Martin-Kleiner、M. Kralj、D. Schols、D. Hadjipavlou-Litina、A.-M. Katsori、B. Zorc

  DOI：10.1016/j.ejmech.2014.09.013

  日期：2014.10

  semicarbazide grew from the primaquine side. This method was more convenient for synthesis of a series of semicarbazides: various products could be obtained from the same precursor N-(4-((6-methoxyquinolin-8-yl)amino)pentyl)hydrazinecarbox-amide (10). Primaquine ureas 9a–f were prepared from primaquine benzotriazolide 8 and corresponding amines and urea 9g directly from primaquine and 4-chloro-3-(fluoromethyl)phenyl

  制备了具有修饰的苯甲基，三苯甲基，苯基或羟烷基取代基的新型伯氨喹氨基脲7a - 1和脲9a - g，并评估了其抑制细胞生长和抗氧化的活性。使用了两种合成方法来制备标题氨基脲，两者均具有某些优点。在第一种方法中，产物从氨基脲侧面生长，而伯氨喹残基最后进入分子。在第二种方法中，氨基脲从伯氨喹一侧生长。此方法对于合成一系列氨基脲更方便：可以从相同的前体N-（4-（（（6-甲氧基喹啉-8-基）氨基）戊基）肼甲酰胺（10）。由伯氨喹苯并三唑内酯8和相应的胺直接制得伯氨喹脲9a – f，由伯氨喹和4-氯-3-（氟甲基）苯基异氰酸酯直接制得尿素9g。 所有的primaquine semicarbazide衍生物对所有测试的细胞系（苯甲酰基或三苯甲基衍生物7a – e）都显示出显着的细胞抑制活性，或者对MCF-7细胞（羟烷基衍生物7h – l）具有高选择性，IC 50值在低微摩尔范围内。最高的选择性发挥了