芬克罗酮 | 533884-09-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 中文名称: 芬克罗酮
• 英文名称: Erteberel
• 英文别名: (3aS,4R,9bR)-1,2,3,3a,4,9b-hexahydro-4-(4-hydroxyphenyl)cyclopenta[c][1]benzopyran-8-ol；LY500307；(3aS,4R,9bR)-4-(4-hydroxyphenyl)-1,2,3,3a,4,9b-hexahydrocyclopenta[c]chromen-8-ol
• CAS: 533884-09-2
• 化学式: C₁₈H₁₈O₃
• 分子量: 282.339
• InChiKey: XIESSJVMWNJCGZ-VKJFTORMSA-N

物化性质

• 沸点：
  485.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.268
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥14.1 mg/mL；乙醇中≥48.3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  49.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

Erteberel (LY500307) 是一种有效的、选择性的雌激素受体 β 激动剂，其 EC50 值为 0.66 nM，并且比作用于雌激素受体 α 的选择性高 32 倍，处于 Phase 2 阶段。

体外研究

LY500307 能有效与 ERα 和 ERβ 结合，其 Ki 分别为 2.68 nM 和 0.19 nM。在竞争性结合实验中，使用 (^{3})H-雌二醇和重组全长人类 ERs 测定时，作用于 β 亚型的结合选择性为 14 倍。LY500307 在 ERα 和 ERβ 实验（相对有效性 >90%）中显示全部兴奋效果，并有效抑制 ERβ，其 EC50 为 0.66 nM；作用于 ERβ 的选择性比作用于 ERα 高 32 倍。通过转染人类前列腺癌 PC3/ER (α 或 β)-ERE 细胞系的转录实验测定得到的 EC50 为 19.4 nM。LY500307/ERα 和 LY500307/ERβ X-ray 共晶体结构显示了结合方式上的显著差异。

体内研究

在 CD-1 小鼠中，以 0.01-0.05 mg/kg 剂量口服给药处理后，LY500307 造成了前列腺重量的减轻，并且这种作用存在剂量依赖性。然而，在剂量范围内，它对睾丸和 SV 的重量没有影响；在 0.1 mg/kg 剂量处理下，LY500307 对 T 和 DHT 水平也没有显著影响。相比之下，非选择性的 ER 兴奋剂己烯雌酚 (DES) 在相同剂量下会导致前列腺、睾丸和 SV 的显著退化，并且还会降低 T 和 DHT 水平。

特征

LY50037 对 ERβ 的亲和活性明显高于对 ERα。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (4-(benzyloxy)phenyl)((1S,2R)-2-(2,5-bis(benzyloxy)phenyl)cyclopentyl)methanone 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 原甲酸三乙酯 、 lithium bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以90%的产率得到芬克罗酮
  参考文献：
  名称：

  铑催化和锌（II）-三叶草促进的四取代α，β-不饱和酮的不对称加氢反应

  摘要：

  使用原位形成的铑-Josiphos催化剂已经完成了四取代的α，β-不饱和酮的不对称氢化。加入催化性三氟甲磺酸锌（II）可以增强反应，在抑制产物差向异构化的同时显着提高周转频率。

  DOI：

  10.1021/ol203264a

文献信息

• Acid-Promoted Cascade Cyclization to Produce 2-(4′-Alkoxyaryl)-3,4-Fused Tricyclic Dihydrobenzopyrans via a Vinylidene <i>para-</i> Quinone Methide Intermediate
  作者：Dongil Choi、Naoki Shiga、Robert Franzén、Tetsuhiro Nemoto

  DOI：10.1002/ejoc.201800013

  日期：2018.4.23

  We developed a novel method for synthesizing 2‐(4‐hydroxyaryl)‐3,4‐fused tricyclic dihydrobenzopyrans with 2,3‐syn and 3,4‐syn motifs based on the acid‐promoted cascade cyclization via vinylidene para‐quinone methide intermediates. The developed method provided new access to potent and selective ERβ agonists from a simple linear substrate in a single‐step reaction.

  我们开发了一种新的方法，该方法基于通过亚乙烯基对甲基对苯二甲酰甲基中间体的酸促进级联环化反应，合成具有2,3- syn和3,4- syn基序的2-（4-羟基芳基）-3,4-稠合的三环二氢苯并吡喃。 。所开发的方法提供了从简单线性底物在一步反应中获得有效和选择性ERβ激动剂的新途径。
• Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US07217734B2

  公开（公告）日：2007-05-15

  The present invention relates to substituted benzopyran derivatives, stereoisomers, and pharmaceutical acceptable salts thereof and processes for the preparation of the same. The compounds of the present invention are useful as Estrogen Receptor β agonists. Such agonists are useful for the treating Estrogen Receptor β mediated diseases such as prostate cancer.

  本发明涉及取代苯并吡喃衍生物、立体异构体和其药物可接受的盐以及其制备方法。本发明的化合物可用作雌激素受体β激动剂。这样的激动剂对于治疗雌激素受体β介导的疾病如前列腺癌是有用的。
• [EN] PHOSPHAMIDE DERIVATIVE, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME, AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DE PHOSPHAMIDE, SON PROCÉDÉ DE FABRICATION ET SES UTILISATIONS<br/>[ZH] 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途
  申请人：SICHUAN HAISCO PHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2017133517A1

  公开（公告）日：2017-08-10

  公开了一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途。特别公开了一种通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体 (I)，其中，G、L、Q、s如说明书中所定义。
• Benzopyrans as selective estrogen receptor β agonists (SERBAs). Part 2: Structure–activity relationship studies on the benzopyran scaffold
  作者：Timothy I. Richardson、Bryan H. Norman、Charles W. Lugar、Scott A. Jones、Yong Wang、Jim D. Durbin、Venkatesh Krishnan、Jeffrey A. Dodge

  DOI：10.1016/j.bmcl.2007.04.051

  日期：2007.7

  Benzopyrans are selective estrogen receptor (ER) 0 agonists (SERBAs), which bind the ER subtypes a and in opposite orientations. Here we describe structure-activity relationship studies that led to the discovery of bezopyran 5b. X-ray crystal structures of 5b and a non-selective analog 5c in ER alpha help explain the observed selectivity of the benzopyran platform. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Benzopyrans Are Selective Estrogen Receptor β Agonists with Novel Activity in Models of Benign Prostatic Hyperplasia
  作者：Bryan H. Norman、Jeffrey A. Dodge、Timothy I. Richardson、Peter S. Borromeo、Charles W. Lugar、Scott A. Jones、Keyue Chen、Yong Wang、Gregory L. Durst、Robert J. Barr、Chahrzad Montrose-Rafizadeh、Harold E. Osborne、Robert M. Amos、Sherry Guo、Amechand Boodhoo、Venkatesh Krishnan

  DOI：10.1021/jm060491j

  日期：2006.10.1

  Benzopyran selective estrogen receptor beta agonist-1 (SERBA-1) shows potent, selective binding and agonist function in estrogen receptor beta (ERbeta) in vitro assays. X-ray crystal structures of SERBA-1 in ERalpha and beta help explain observed beta-selectivity of this ligand. SERBA-1 in vivo demonstrates involution of the ventral prostate in CD-1 mice (ERbeta effect), while having no effect on gonadal hormone levels (ERalpha effect) at 10x the efficacious dose, consistent with in vitro properties of this molecule.