LSZ102 | 2135600-76-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 英文名称: LSZ102
• 英文别名: (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiophen-3-yl)oxy)phenyl)acrylic acid；Lsz-102；(E)-3-[4-[[2-[2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl]-6-hydroxy-1-benzothiophen-3-yl]oxy]phenyl]prop-2-enoic acid
• CAS: 2135600-76-7
• 化学式: C₂₅H₁₇F₃O₄S
• 分子量: 470.469
• InChiKey: SJXNPGGVGZXKKI-NYYWCZLTSA-N

物化性质

• 沸点：
  643.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.418±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  95
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-methoxy-benzothiophene-3-ol 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 bis(triphenylphosphine)palladium(II)-chloride 、 三氟化硼 、 铁粉 、 氯化铵 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 lithium bromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 52.58h， 生成 LSZ102
  参考文献：
  名称：

  一种选择性雌激素受体降解剂及其中间体的 制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种基于苯并噻吩的选择性雌激素受体降解剂(LSZ‑102)及其中间体的制备方法。LSZ‑102的制备方法包括如下步骤：a、化合物1与化合物2进行取代反应得到化合物3；b、化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物4；c、化合物4与碘化剂进行碘代反应得到化合物5；d、化合物5与化合物6进行Heck反应得到LSZ‑102中间体化合物A；e、化合物A与溴化剂进行溴代反应，得到化合物7；f、化合物7进行脱烷基反应，得到化合物8；和g、化合物8与化合物9进行Suzuki偶联反应，得到化合物LSZ‑102。本发明的方法起始物价格低廉，反应路线短，各步反应条件温和，操作简便，收率高，适合工业化生产。

  公开号：

  CN111646972B

文献信息

• [EN] P300/CBP HAT INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'HAT P300/CBP
  申请人：CONSTELLATION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2019161162A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  Provided are compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof, which are useful for treating a variety of conditions associated with histone acetyltransferase (HAT).

  提供的是Formula (I)的化合物及其药用可接受的盐和组合物，可用于治疗与组蛋白乙酰转移酶（HAT）相关的各种疾病。
• Discovery of LSZ102, a Potent, Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) for the Treatment of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer
  作者：George S. Tria、Tinya Abrams、Jason Baird、Heather E. Burks、Brant Firestone、L. Alex Gaither、Lawrence G. Hamann、Guo He、Christina A. Kirby、Sunkyu Kim、Franco Lombardo、Kaitlin J. Macchi、Donald P. McDonnell、Yuji Mishina、John D. Norris、Jill Nunez、Clayton Springer、Yingchuan Sun、Noel M. Thomsen、Chunrong Wang、Jianling Wang、Bing Yu、Choi-Lai Tiong-Yip、Stefan Peukert

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01682

  日期：2018.4.12

  In breast cancer, estrogen receptor alpha (ERα) positive cancer accounts for approximately 74% of all diagnoses, and in these settings, it is a primary driver of cell proliferation. Treatment of ERα positive breast cancer has long relied on endocrine therapies such as selective estrogen receptor modulators, aromatase inhibitors, and selective estrogen receptor degraders (SERDs). The steroid-based anti-estrogen

  在乳腺癌中，雌激素受体α（ERα）阳性癌约占所有诊断的74％，在这些情况下，它是细胞增殖的主要驱动力。ERα阳性乳腺癌的治疗长期以来一直依靠内分泌疗法，例如选择性雌激素受体调节剂，芳香酶抑制剂和选择性雌激素受体降解剂（SERD）。基于类固醇的抗雌激素性氟维司群（5）是唯一获得批准的SERD，对以前未接受内分泌治疗的患者以及在接受其他内分泌治疗后进展的患者中均有效。然而，由于其较差的理化性质，其功效可能受到限制。我们描述了设计和合成一系列有效的含苯并噻吩的化合物，这些化合物表现出口服生物利用度和作为SERDs的临床前活性。本文最终鉴定了LSZ102（10），这是一种在临床开发中用于治疗ERα阳性乳腺癌的化合物。
• [EN] REACTION MEDIUM CONTAINING WATER-SURFACTANT MIXTURE<br/>[FR] MILIEU RÉACTIONNEL CONTENANT UN MÉLANGE EAU-SURFACTANT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017168303A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present invention is directed to reaction mixtures comprising a water-surfactant mixture and a co-solvent. This technology reduced the amount of organic solvents needed for performing chemical reactions. Furthermore, compared to reaction mixtures lacking the co-solvent, solvation of the reactants and products of the chemical reaction is greatly enhanced, leading to a significantly improved yield, purity, reproducibility and robustness.

  本发明涉及包含水-表面活性剂混合物和共溶剂的反应混合物。这项技术减少了进行化学反应所需的有机溶剂量。此外，与缺乏共溶剂的反应混合物相比，化学反应的反应物和产物的溶解度大大提高，导致产率、纯度、可重复性和鲁棒性显着提高。
• Synthesis Development of the Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) LSZ102 from a Suzuki Coupling to a C–H Activation Strategy
  作者：Markus Baenziger、Marcel Baierl、Krishnaswamy Devanathan、Sumesh Eswaran、Peng Fu、Bjoern Gschwend、Michael Haller、Gopu Kasinathan、Nikola Kovacic、Audrey Langlois、Yongfeng Li、Friedrich Schuerch、Xiaodong Shen、Yinbo Wan、Regina Wickendick、Siwei Xie、Kai Zhang

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00076

  日期：2020.8.21

  The development of the synthetic process to the selective estrogen receptor degrader (SERD) drug candidate LSZ102 from the medicinal chemistry synthesis to the streamlined large-scale manufacturing route is described. The synthesis of LSZ102 could be significantly improved in regard to overall yield, removal of all chromatographic purifications, and reduction in the number of steps by revisiting the

  描述了从药物化学合成到精简的大规模生产路线的选择性雌激素受体降解剂（SERD）候选药物LSZ102的合成方法的发展。LSZ102的合成在总产率，所有色谱纯化方法的去除以及步骤数量的减少方面都可以通过重新考虑原始的断开策略而得到显着改善。最终工艺的关键特征包括通过Higa环化构建苯并噻吩核心，使用Pd催化的芳基溴化羟基化作用的后期酚化以及通过Pd催化的CH活化步骤进行的最终组装。可以显着提高总产量，并可以降低成本。
• BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS THEREOF AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20170112805A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  The present invention relates to compounds of formula I: in which n, m, X, Y 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined in the Summary of the Invention; capable of being both potent antagonists and degraders of estrogen receptors. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with aberrant estrogen receptor activity.

  本发明涉及公式I的化合物：其中n，m，X，Y1，R1，R2，R3，R4和R5在发明摘要中定义；能够同时作为雌激素受体的强拮抗剂和降解剂。本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包含这些化合物的药物制剂，以及使用这些化合物和组合物在管理与异常雌激素受体活性相关的疾病或紊乱的方法。