N-[1-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1'-oxospiro[cyclohexane-4,3'-furo[3,4-c]pyridine]-1-carboxamide | 328232-95-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: N-[1-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1'-oxospiro[cyclohexane-4,3'-furo[3,4-c]pyridine]-1-carboxamide
• 英文别名: MK-0557；trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1'-oxospiro[cyclohexane-1,3'(1'H)-furo[3,4-c]pyridine]-4-carboxamide；trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-3-oxo-3H-spiro[6-aza-2-benzofuran-1,1'-cyclohexane]-4'-carboxamide；trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H), 1'-cyclohexane]-4'-carboxamide；trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexane]-4'-carboxamide
• CAS: 328232-95-7
• 化学式: C₂₂H₁₉FN₄O₃
• 分子量: 406.416
• InChiKey: RMYZIRFUCOMQRH-CAJLXGCNSA-N

物化性质

• 熔点：
  240.0-240.6 °C
• 沸点：
  708.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：5mg/mL； DMF:PBS(pH 7.2)(1:1)：0.5 mg/ml；二甲基亚砜：3mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  30.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  86.11
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

制备方法与用途

用途
MK-0557 是一种高选择性的口服神经肽 NPY5R 阻断剂，其Ki值为1.6 nM。这种阻断剂能够限制在极低热量饮食（VLCD）诱导的体重减轻后体重回升的现象。神经肽 Y (NPY) 是一个强烈的食欲刺激性神经肽，并且阻断 NPY 的 Y1 和 Y5 受体（NPYxR）被认为是潜在重要的减肥药物靶点。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[1-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1'-oxospiro[cyclohexane-4,3'-furo[3,4-c]pyridine]-1-carboxamide 、 甲烷磺酸 以 乙醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexane]-4'-carboxamide mesylate
  参考文献：
  名称：

  WO2007/16028

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  异烟酰苯胺 在 氯化亚砜 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 1.67h， 生成 N-[1-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1'-oxospiro[cyclohexane-4,3'-furo[3,4-c]pyridine]-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  实用合成的神经肽Y拮抗剂通过立体选择性加成乙炔。

  摘要：

  描述了目前正在临床治疗肥胖症的神经肽Y拮抗剂1的合成。由反式-螺内酯羧酸中间体2a和氨基吡唑3的聚合合成是根据立体选择性路线进行的。详细研究了4-氧代环己烷甲酸乙酯（10a）与锂化异烟酰胺11的偶联反应，但是即使优化条件也只能提供45:55的反式：顺式异构体（12a：12b）比率。虽然开发了选择性结晶方案以分离热力学上较不稳定的反式异构体2a后来，通过应用烯酮化学，实现了改善的立体控制。在旨在最大化反式：顺式比的各种条件下研究了烯酮的形成和猝灭。使羧酸2a和2b的混合物与POCl 3在THF中反应，然后在35°C下在TMEDA存在下同时添加叔丁醇，提供4：1的反式：顺式叔丁酯比例（18a： 18b）通过原位乙烯酮形成。酯水解，然后选择性结晶不希望的2b盐酸盐，导致分离出2a，总产率为47％。氨基吡唑中间体3通过2-氟苯肼盐酸盐（4a）与丙烯腈衍生物5的缩合反应合成65-70％的合成物。通过

  DOI：

  10.1021/jo0512709

文献信息

• Discovery of trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1′-cyclohexane]-4′-carboxamide, a potent and orally active neuropeptide Y Y5 receptor antagonist
  作者：Yuji Haga、Toshihiro Sakamoto、Takunobu Shibata、Katsumasa Nonoshita、Makoto Ishikawa、Takuya Suga、Hirobumi Takahashi、Toshiyuki Takahashi、Hidekazu Takahashi、Makoto Ando、Takashi Murai、Akira Gomori、Zenjun Oda、Hidefumi Kitazawa、Yuko Mitobe、Maki Kanesaka、Tomoyuki Ohe、Hisashi Iwaasa、Yasuyuki Ishii、Akane Ishihara、Akio Kanatani、Takehiro Fukami

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.08.019

  日期：2009.10

  A series of trans-3-oxospiro[(aza)isobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexane]-4'-carboxamide derivatives were synthesized to identify potent NPY Y5 receptor antagonists. Of the compounds, 21j showed high Y5 binding affinity, metabolic stability and brain and cerebrospinal fluid (CSF) penetration, and low susceptibility to P-glycoprotein transporters. Oral administration of 21j significantly inhibited the Y5 agonist-induced food intake in rats with a minimum effective dose of 1 mg/kg. This compound was selected for proof-of-concept studies in human clinical trials. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• A CRYSTALLINE FORM OF A NPY5 ANTAGONIST
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP1912642B1

  公开（公告）日：2012-10-17
• Synthesis and Crystalline Forms of Npy5 Antagonist
  申请人：Ferlita Russell R.

  公开号：US20090124648A1

  公开（公告）日：2009-05-14

  The present invention relates to a process for producing crystalline trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-S-pyrazoly]-3-ox-ospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1′-cyclohexane]-4′-carboxamide and novel salts, hydrates and polymorphs thereof.
• METHOD OF TREATING CANCER USING A NEUROPEPTIDE Y 5R (NP Y5R) ANTAGONIST
  申请人：Pan Guohua

  公开号：US20110112102A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  The present invention relates to methods for treating cancer by administering a therapeutically effective amount of compound of formula (I), such as selective NPY5R antagonist MK-0557 (trans-N-[1-(2-fluorophenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H), 1′-cyclohexane]-4′-carboxamide), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof The methods can further comprise administering a chemotherapeutic agent to the subject in need thereof.
• US7700611B2
  申请人：——

  公开号：US7700611B2

  公开（公告）日：2010-04-20