9S-isopropyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-12S-carboxylic acid | 180078-23-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 9S-isopropyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-12S-carboxylic acid
• 英文别名: (9S,12S)-12-carboxy-7,10-dioxo-9-isopropyl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[2.2.2]octadeca-14,16,17-triene；(9S,12S)-9-(1-methylethyl)-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-1(16),14,17-triene-12-carboxylic acid；(9S,12S)-7,10-dioxo-9-propan-2-yl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-1(16),14,17-triene-12-carboxylic acid
• CAS: 180078-23-3
• 化学式: C₁₉H₂₆N₂O₅
• 分子量: 362.426
• InChiKey: RRAAROKJUVKWAF-RDJZCZTQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9S-isopropyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-12S-carboxylic acid 在 N-甲基哌啶 、 氢溴酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.11h， 生成 (9S,12S)-12-(1'-oxo-2'-bromoethyl)-7,10-dioxo-9-isopropyl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-14,16,17-triene
  参考文献：
  名称：

  在集中的组合文库中使用受约束的β链模拟模板来对抗蛋白酶抑制剂中的协同作用。

  摘要：

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧

  DOI：

  10.1021/jm030337m
• 作为产物：
  描述：

  L-tyrosine benzyl ester 在 10% palladium on active carbon N-甲基吗啉 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， -10.0~20.0 ℃ 、202.65 kPa 条件下， 反应 6.83h， 生成 9S-isopropyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-12S-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  在水和非质子溶剂中模拟三肽 β-链的构象限制大环化合物

  摘要：

  水溶液中的短肽的 β 链构象是未知的，但它是蛋白质的基本构建块，也是能够形成和转换所有蛋白质的蛋白水解酶的关键识别基序。为了创建通用支架作为预组织在 β 链中的肽模拟物，我们单独合成了一系列 15-22 元三肽的大环类似物并分析了它们的结构。每个循环都受到两个反式酰胺键和一个平面芳环的高度限制，它们之间有一个短的非肽接头。该环应变的一个量度是组分酪氨酰芳环（DeltaG(rot) 76.7 kJ mol(-1) (16-元环), 46.1 kJ mol(-1) (17-元环)）的受限旋转通过变温质子 NMR 光谱 (DMF-d(7), 200-400 K)。在这些大环的质子和非质子溶剂中检测到与大二面角相对应的异常大酰胺偶联常数 ((3)J(NH-CHalpha) 9-10 Hz)，与溶液中的高度结构一致。所有酰胺 NH 化学位移 (Deltadelta/T 7-12 ppb/deg) 的

  DOI：

  10.1021/ja0256461

文献信息

• New β-strand macrocyclic peptidomimetic analogues containing α-(O-, S- or NH-)aryl substituted glycine residues: synthesis, chemical and enzymatic properties
  作者：Gilles Quéléver、Frédéric Bihel、Jean-Louis Kraus

  DOI：10.1039/b211644h

  日期：——

  In so much as bis-macrocyclic peptidomimetics have been recognized as high affinity substrates for HIV-1 protease, we were interested in the design and synthesis of new bis-macrocyclic bioisosteric analogues whose general structure is displayed on Fig. 2. The structures of these new analogues are characterized by the specific replacement of the methylene of the benzyl group directly attached to the

  由于双大环肽模拟物已被公认为是HIV-1蛋白酶的高亲和性底物，因此我们对新双双环生物等排体类似物的设计和合成感兴趣，其总体结构如图2所示。新的类似物的特征是通过直接取代原始分子1的N-酰基甘氨酸残基的苄基亚甲基被其主要的生物等排体，即O-，S-和NH-芳基所取代。知道杂原子的芳基直接与游离胺甘氨酸残基连接的中间体不稳定，因此我们开发了一种原始的合成途径，涉及特定侧链与环外羧酸官能团的偶联，然后进行优雅的氧化亲核取代Steglich型反应。然后将类似物2a-d进行化学和酶水解。我们证明，与预期的一样，环外N-酰基键的特异性裂解导致芳基部分（苯酚，硫酚和苯胺类）的释放。这些化学和酶稳定性研究揭示了这种大环类似物在感染细胞中的生物学潜力。
• Conformationally Constrained Macrocycles That Mimic Tripeptide β-Strands in Water and Aprotic Solvents
  作者：Robert C. Reid、Michael J. Kelso、Martin J. Scanlon、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/ja0256461

  日期：2002.5.1

  highly constrained by two trans amide bonds and a planar aromatic ring with a short nonpeptidic linker between them. A measure of this ring strain is the restricted rotation of the component tyrosinyl aromatic ring (DeltaG(rot) 76.7 kJ mol(-1) (16-membered ring), 46.1 kJ mol(-1) (17-membered ring)) evidenced by variable temperature proton NMR spectra (DMF-d(7), 200-400 K). Unusually large amide coupling

  水溶液中的短肽的 β 链构象是未知的，但它是蛋白质的基本构建块，也是能够形成和转换所有蛋白质的蛋白水解酶的关键识别基序。为了创建通用支架作为预组织在 β 链中的肽模拟物，我们单独合成了一系列 15-22 元三肽的大环类似物并分析了它们的结构。每个循环都受到两个反式酰胺键和一个平面芳环的高度限制，它们之间有一个短的非肽接头。该环应变的一个量度是组分酪氨酰芳环（DeltaG(rot) 76.7 kJ mol(-1) (16-元环), 46.1 kJ mol(-1) (17-元环)）的受限旋转通过变温质子 NMR 光谱 (DMF-d(7), 200-400 K)。在这些大环的质子和非质子溶剂中检测到与大二面角相对应的异常大酰胺偶联常数 ((3)J(NH-CHalpha) 9-10 Hz)，与溶液中的高度结构一致。所有酰胺 NH 化学位移 (Deltadelta/T 7-12 ppb/deg) 的
• Countering Cooperative Effects in Protease Inhibitors Using Constrained β-Strand-Mimicking Templates in Focused Combinatorial Libraries
  作者：Robert C. Reid、Leonard K. Pattenden、Joel D. A. Tyndall、Jennifer L. Martin、Terry Walsh、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/jm030337m

  日期：2004.3.1

  unpredictably in response to subtle structural changes within a ligand. We have investigated the possibility of dampening the induced fit by using a constrained template as a replacement for adjoining segments of a ligand. The template preorganizes the ligand structure, thereby organizing the local enzyme environment. To test this approach, we used templates consisting of constrained cyclic tripeptides, formed

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧