12S-[2-(8-sec-butyl-7,10-dioxo-2-oxa-6,9-diazabicyclo[11.2.2]heptadeca-1(16),13(17),14-trien-11S-ylamino)-1R-hydroxyethyl]-9S-isopropyl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-7,10-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 12S-[2-(8-sec-butyl-7,10-dioxo-2-oxa-6,9-diazabicyclo[11.2.2]heptadeca-1(16),13(17),14-trien-11S-ylamino)-1R-hydroxyethyl]-9S-isopropyl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-7,10-dione
• 英文别名: (3S,6S)-3-[(1R)-2-[[(3S,6S)-4,7-dioxo-6-sec-butyl-12-oxa-5,8-diazabicyclo[11.2.2]heptadeca-1(16),13(17),14-trien-3-yl]amino]-1-hydroxy-ethyl]-6-isopropyl-13-oxa-4,7-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-5,8-dione；(9S,12S)-12-[(1R)-2-[[(8S,11S)-8-butan-2-yl-7,10-dioxo-2-oxa-6,9-diazabicyclo[11.2.2]heptadeca-1(15),13,16-trien-11-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-9-propan-2-yl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-1(16),14,17-triene-7,10-dione
• 化学式: C₃₈H₅₅N₅O₇
• 分子量: 693.884
• InChiKey: IQTJOKWDQPOLTH-MLQKJNJUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  167
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  9S-isopropyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diaza-bicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-12S-carboxylic acid 在 N-甲基哌啶 、 sodium tetrahydroborate 、 氢溴酸 、 sodium methylate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.69h， 生成 12S-[2-(8-sec-butyl-7,10-dioxo-2-oxa-6,9-diazabicyclo[11.2.2]heptadeca-1(16),13(17),14-trien-11S-ylamino)-1R-hydroxyethyl]-9S-isopropyl-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.2.2]octadeca-1(17),14(18),15-triene-7,10-dione
  参考文献：
  名称：

  在集中的组合文库中使用受约束的β链模拟模板来对抗蛋白酶抑制剂中的协同作用。

  摘要：

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧

  DOI：

  10.1021/jm030337m

文献信息

• A Novel Bicyclic Enzyme Inhibitor as a Consensus Peptidomimetic for the Receptor-Bound Conformations of 12 Peptidic Inhibitors of HIV-1 Protease
  作者：Robert C. Reid、Darren R. March、Michael J. Dooley、Doug A. Bergman、Giovanni Abbenante、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/ja960433v

  日期：1996.1.1

  preorganized for receptor-binding. This inhibitor is a consensus conformational mimic of the protease-bound inhibitor structures with superior properties to peptides, including stability to acid and peptidases as well as antiviral activity. Each of its 15- and 16-membered rings, formed through side-chain to backbone condensation, contains two proteolytically resistant amide bonds and either isoleucine or valine

  已经比较了结合在天冬氨酰蛋白酶 HIV-1 蛋白酶活性位点的 12 种基于底物的肽抑制剂的 X 射线晶体结构。尽管它们的结构多样性和构象灵活性，但这些抑制剂的抑制剂结合模式非常相似。这促使设计了一种双环拟肽抑制剂 13，其大环组分具有受限构象，这些组分预先组织用于受体结合。该抑制剂是蛋白酶结合抑制剂结构的共有构象模拟物，具有优于肽的特性，包括对酸和肽酶的稳定性以及抗病毒活性。它的每一个 15 和 16 元环，通过侧链到主链缩合形成，含有两个抗蛋白水解酰胺键和异亮氨酸或缬氨酸通过短脂肪族间隔连接到酪氨酸。这两个循环由羟乙胺过渡态等排体连接。分子建模和核磁共振研究表明...
• Countering Cooperative Effects in Protease Inhibitors Using Constrained β-Strand-Mimicking Templates in Focused Combinatorial Libraries
  作者：Robert C. Reid、Leonard K. Pattenden、Joel D. A. Tyndall、Jennifer L. Martin、Terry Walsh、David P. Fairlie

  DOI：10.1021/jm030337m

  日期：2004.3.1

  unpredictably in response to subtle structural changes within a ligand. We have investigated the possibility of dampening the induced fit by using a constrained template as a replacement for adjoining segments of a ligand. The template preorganizes the ligand structure, thereby organizing the local enzyme environment. To test this approach, we used templates consisting of constrained cyclic tripeptides, formed

  酶抑制剂从头设计的主要问题是诱导配合的不可预测性，配体和酶的形状响应于配体中的细微结构变化而协同且不可预测地变化。我们已经研究了通过使用受约束的模板作为配体的相邻片段的替代物来衰减诱导拟合的可能性。模板预组织配体结构，从而组织局部酶环境。为了测试这种方法，我们使用了由受约束的环状三肽组成的模板，这些模板是通过侧链与主链连接而形成的，作为N-或C端三个相邻氨基酸残基的蛋白酶结合的扩展β链构象的结构模拟物底物易裂键的两面。通过结合羟乙胺过渡态等位基因的非肽类附件的集中组合变化，将大环模板衍生为30种结构多样的分子。文库中的大多数化合物都是测试蛋白酶（HIV-1蛋白酶）的有效抑制剂。比较五个包含N末端大环的蛋白酶抑制剂复合物和三个包含C末端大环的蛋白酶抑制剂复合物的晶体结构，可以确定大环固定了其周围的酶环境，从而允许无环抑制剂组分的独立变化而仅受到局部干扰蛋白酶。这样，可以精确地预测大环模板两侧