密灭汀A4 | 51596-11-3

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: 密灭汀A4
• 中文别名: 倍脉心A4
• 英文名称: milbemycin A4
• 英文别名: (10E,14E,16E)-(1R,4S,5'S,6R,6'R,8R,13R,20R,21R,24S)-6'-ethyl-21,24-dihydroxy-5',6',11,13,22-pentamethyl-(3,7,19- trioxatetracyclo[15.6.1.1⁴'⁸.0²⁰'²⁴]pentacosa-10,14,16,22-tetraene)-6-spiro-2'-(tetrahydropyran)-2-one；milbemycin A₄；milbemycin α3；(2aE,4E,8E)-(5'S,6R,6'R,11R,13R,15S,17aR,20R,20aR,20bS)-3',4',5',6,6',7,10,11,14,15,17a,20,20a,20b- tetradecahydro-20,20b-dihydroxy-5',6,6',8,19-pentamethylspiro[11,15-methano-2H,13H,17H-furo[4,3,2-pq][2,6]benzodioxacyclooctadecin-13,2'-[2H]pyran]-17-one；milbemycin A3；(1R,4S,5'S,6R,6'R,8R,10E,13R,14E,16E,20R,21R,24S)-6'-ethyl-21,24-dihydroxy-5',11,13,22-tetramethylspiro[3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14,8.020,24]pentacosa-10,14,16,22-tetraene-6,2'-oxane]-2-one
• CAS: 51596-11-3
• 化学式: C₃₂H₄₆O₇
• 分子量: 542.713
• InChiKey: VOZIAWLUULBIPN-LRBNAKOISA-N

物化性质

• 熔点：
  212-215°
• 比旋光度：
  D20 +106° (c = 0.25 in acetone)
• 沸点：
  732.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：可溶； DMSO：可溶；乙醇：可溶；甲醇：可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  94.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品运输编号：
  UN 2588
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)

制备方法与用途

理化性质

密灭汀A4原药纯度≥95%，为白色粉末。熔点为212~215℃，密度（25℃）为1.265，蒸气压（20℃）为1.3×10^-5 mPa，Kow log P值为5.9，亨利常数小于9.93×10^-4 Pa·m³/mol。在水中溶解度（20℃，mg/L）为7.2，在有机溶剂中的溶解度分别为：甲醇458.8、乙醇234.0、丙酮365.3、乙酸乙酯320.4、苯524.2、正己烷6.5。水解半衰期（DT50）在pH 5时为11.6天，在pH 7时为260天，在pH 9时为226天。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  密灭汀A4 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以59%的产率得到14,15-epoxymilbemycin A₄
  参考文献：
  名称：

  Milbemycin derivatives: Epoxidation of milbemycins.

  摘要：

  我们研究了环氧化反应（MCPBA 环氧化反应和 Sharpless 环氧化反应），将其作为对米贝菌素进行化学修饰的一种方法，这也是我们发现抗蠕虫药物计划的一部分。8、9-环氧-、14、15-环氧-、8、9-14、15-二环氧-和 3、4-8、9-14、15-三环氧密螺旋霉素 A4 可从密螺旋霉素 A4 及其衍生物中选择性地获得，在这些衍生物中，C-5 和 C-7 羟基或仅 C-5 被硅醚（前者）或羰基保护。对这些环氧化化合物进行进一步的硅化或环氧化处理表明，单环氧化物和二环氧化物中每个环氧化物分子的构型与三环氧化物中相应环氧化物分子的构型一致。此外，为了确认这些环氧化物官能团的绝对构型，还对三环氧吡蚜酮的氨基甲酸酯衍生物进行了 X 射线分析。

  DOI：

  10.7164/antibiotics.47.812
• 作为产物：
  描述：

  5-deoxy-5-oxomilbemycin A₄ 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 密灭汀A4
  参考文献：
  名称：

  的米尔倍霉素的的C再生2 C 4从结构布置Δ 2 -密比霉素

  摘要：

  用于转换的高效方法Δ 2 -密比霉素甲4中描述，由此，Δ 2异构体最初被转换为C 2继而在C被差向异构化差向异构体2到其天然构型。密钥变换为℃的戴斯-马丁氧化剂氧化式5所述的C 2中，为了提高的稳定性差向异构体Δ 3 -双键和差向异构化促进。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(94)80121-5

文献信息

• Milbemycin derivaties: Modification at the C-5 position.
  作者：SATORU NAITO、TOSHIHIKO NANBA、YUKA OWATARI、YASUO NAKADA、SHIGEKI MURAMATSU、JUNYA IDE

  DOI：10.7164/antibiotics.47.233

  日期：——

  Protection of the hydroxyl group at the C-5 position of milbemycin A4 and D was carried out to investigate the influence of the C-5 hydroxyl group on the anthelmintic potency of these derivatives. Moreover, the hydroxyl group was converted into amide groups as bioisosters. Biological activities of these derivatives were measured against Nippostrongylus brasiliensis in vitro, and minimal concentrations which induce 100% immotility in worms were determined for each derivative. Biological testing revealed that the hydroxyl group at C-5 is a structural requirement for retaining anthelmintic activity.

  对米尔贝霉素A4和D在C-5位置的羟基进行保护，以研究C-5羟基对这些衍生物驱虫活性的影响。此外，羟基被转换成酰胺基作为生物电子等排体。对这些衍生物进行了针对巴西钩虫的体外生物活性测试，并测定了每种衍生物引起100%虫体不动的最小浓度。生物测试显示，C-5处的羟基是保留驱虫活性的结构要求。
• Microbial Conversion of Milbemycins: Oxidation of Milbemycin A4 and Related Compounds at the C-25 Ethyl Group by Circinella umbellata and Absidia cylindrospora.
  作者：KEIKO NAKAGAWA、YOSHIHISA TSUKAMOTO、KAZUO SATO、AKIO TORIKATA

  DOI：10.7164/antibiotics.48.831

  日期：——

  Microbial oxidation of milbemycin A4 at the C-25 ethyl group was performed. Milbemycin A4 was converted to 31- and 32-hydroxy derivatives by Cirdnella umbellata SANK 44272 along with 24- and 30-hydroxy derivatives. Related compounds, 5-ketomilbemycin A4 5-oxime and 13β-fluoromilbemycin A4 were similarly converted to the hydroxylated compounds by this microorganism. Absidia cylindrospora SANK 31472 converted milbemycin A4 to the corresponding 32-oic acid, 24-hydroxy derivative and a few oxygenated compounds including at the C-25 ethyl group.

  微生物氧化了米普霉素A4的C-25乙基基团。米普霉素A4被Cirdnella umbellata SANK 44272转化为31-和32-羟基衍生物，同时生成了24-和30-羟基衍生物。相关的化合物5-酮米普霉素A4 5-肟和13β-氟米普霉素A4也被该微生物转化为羟基化合物。Absidia cylindrospora SANK 31472将米普霉素A4转化为相应的32-酸、24-羟基衍生物以及一些包括C-25乙基基团的氧化化合物。
• 13β-Hydroxylation of Milbemycins by Selenium Dioxide
  作者：Yoshihisa Tsukamoto、Kazuo Sato、Takao Kinoto、Toshiaki Yanai

  DOI：10.1246/bcsj.65.3300

  日期：1992.12

  Introduction of a hydroxyl group to milbemycin nucleus was examined. Starting from 5-oxo-5-deoxymilbemycins, 13β-hydroxy-5-oxo-5-deoxymilbemycins were obtained stereo- and regioselectively by selenium dioxide oxidation in formic acid and subsequent acidic hydrolysis. The stereochemistry of the hydroxyl group was elucidated by 1H NMR study.

  对 milbemycin 核心引入羟基进行了研究。从 5-氧-5-脱氧milbemycin 开始，通过在甲酸中用二氧化硒氧化，随后进行酸性水解，获得了 13β-羟基-5-氧-5-脱氧milbemycin，具有立体选择性和区域选择性。通过 1H NMR 研究阐明了羟基的立体化学。
• Bioconversion of Milbemycin-related Compounds. Isolation and Utilization of Non-producer, Strain RNBC-5-51.
  作者：KOICHI NONAKA、TAKAHIRO TSUKIYAMA、KAZUO SATO、CHIEKO KUMASAKA、FUMIO MARUYAMA、HIROJI YOSHIKAWA

  DOI：10.7164/antibiotics.52.620

  日期：——

  A non-producing strain, the so-called strain RNBC-5-51 SANK 60198, was isolated during a screening program of strain improvement in the milbemycin production. Strain RNBC-5-51 indicated almost the same characteristics as those in the parent strain, that is, the abundant spore formation on agar media and the good growth in liquid media. But it does not produce any kind of milbemycins. In addition, strain RNBC-5-51 accumulated precursor-like compounds of milbemycin-polyketide, the production of which were inhibited by the addition of cerulenin. In the bioconversion experiments, strain RNBC-5-51 converted milbemycin β6 and A4 to milbemycin α14, and milbemycin β7 and A3 to milbemycin α11, respectively. This strain also converted milbemycin D and avermectin Bla, to 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)milbemycin D and 26-(3-methyl-2-butenoyloxy)avermectin Bla, respectively. These results suggest that milbemycin α11 is biosynthesized through the same route as milbemycin α14, and the mutated step in strain RNBC-5-51 might be in the polyketide synthetic pathway of milbemycins. Strain RNBC-5-51 loses the ability for de novo synthesis of milbemycins, but it retains the ability to bioconvert the milbemycin skeleton. This strain might be useful for C-26 modification of milbemycin-related compounds.

  在米尔贝霉素生产的菌株改良筛选计划中，分离出了一株不生产米尔贝霉素的菌株，即所谓的 RNBC-5-51 SANK 60198 菌株。菌株 RNBC-5-51 与母本菌株的特征几乎相同，即在琼脂培养基上有大量孢子形成，在液体培养基中生长良好。但它不产生任何种类的米贝菌素。此外，菌株 RNBC-5-51 积累了类似于米尔贝菌素聚酮的前体化合物，而加入神经鞘氨醇可抑制其产生。 在生物转化实验中，菌株 RNBC-5-51 分别将米尔贝霉素 β6 和 A4 转化为米尔贝霉素 α14，将米尔贝霉素 β7 和 A3 转化为米尔贝霉素 α11。该菌株还能将小米霉素 D 和阿维菌素 Bla 分别转化为 26-（3-甲基-2-丁烯酰氧基）小米霉素 D 和 26-（3-甲基-2-丁烯酰氧基）阿维菌素 Bla。 这些结果表明，米尔贝霉素α11与米尔贝霉素α14的生物合成途径相同，菌株RNBC-51的突变步骤可能是米尔贝霉素的多酮合成途径。菌株 RNBC-5-51 失去了从头合成米尔贝霉素的能力，但保留了生物转化米尔贝霉素骨架的能力。该菌株可能有助于米尔贝霉素相关化合物的 C-26 改造。
• Diastereoselective Microbial Hydroxylation of Milbemycin Derivatives
  作者：Gerardo M. Ramos Tombo、Oreste Gmsalba、Hans-Peter Schär、Bruno Frei、Peter Maienfisch、Anthony C. O’Sullivan

  DOI：10.1080/00021369.1989.10869540

  日期：1989.6

  The diastereoselective hydroxylation of milbemycin A4 (1) at the 13/f-position (-*2) was performed by cultures of Streptomyces violascens (ATCC 31560). 14,15-epoxymilbemycin A4 (3) was formed via a parallel reaction as a byproduct. The conversion and the product ratio, 2/3, were improved by the addition of organic solvents. The best results, i.e., 91 % conversion with 92 % 2 and 8 % 3, were obtained by adding 2.5% DMSO to the culture broth. Oxime 7 was also hydroxylated at the 13β-position by S. violascens under similar conditions. In the case of milbemycin A3 (9) and D (10), the main products after treatment with S. violascens were the corresponding 14,15-epoxides, 13 and 14, respectively.

  米尔贝霉素 A4 (1) 在 13/f 位 (-*2) 的非对映选择性羟基化反应是由 Streptomyces violascens (ATCC 31560) 培养物进行的。14,15-epoxymilbemycin A4 (3) 作为副产品通过平行反应生成。通过添加有机溶剂，提高了转化率和产品比率（2/3）。在培养液中加入 2.5% 的二甲基亚砜（DMSO）可获得最佳结果，即 91% 的转化率，92% 的 2 和 8% 的 3。在类似条件下，肟 7 也被 S. violascens 在 13β 位羟化。至于米尔贝霉素 A3（9）和 D（10），经 violascens 菌处理后的主要产物分别是相应的 14,15-环氧化物 13 和 14。