N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-D-苯丙氨酰-L-脯氨酸 | 38675-10-4

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-D-苯丙氨酰-L-脯氨酸
• 中文别名: 叔丁氧羰基-D-苯丙酰胺-脯氨酸
• 英文名称: N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-D-phenylalanyl-L-proline
• 英文别名: Boc-D-Phe-Pro-OH；Boc-D-Phe-L-Pro-OH；(2S)-1-[(2R)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 38675-10-4
• 化学式: C₁₉H₂₆N₂O₅
• 分子量: 362.426
• InChiKey: ZPRHVPHDENDZTP-CABCVRRESA-N

物化性质

• 熔点：
  171-174 °C
• 沸点：
  594.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.225±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:15.0(最大浓度 mg/mL);41.39(最大浓度 mM)DMSO:10.0(最大浓度 mg/mL);27.59(最大浓度 mM)乙醇:5.0(最大浓度 mg/mL);13.8(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-D-苯丙氨酰-L-脯氨酸 在 N-甲基吗啉 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-[[1-(Aminoiminomethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-D-phenylalanyl-L-prolinamide
  参考文献：
  名称：

  Molecular design and structure–Activity relationships leading to the potent, selective, and orally active thrombin active site inhibitor BMS-189664

  摘要：

  A series of structurally novel small molecule inhibitors of human alpha -thrombin was prepared to elucidate their structure-activity relationships (SARs), selectivity and activity in vivo. BMS-189664 (3) is identified as a potent, selective, and orally active reversible inhibitor of human alpha -thrombin which is efficacious in vivo in a mouse lethality model, and at inhibiting both arterial and venous thrombosis in cynomolgus monkey models. (C) 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(01)00667-9
• 作为产物：
  描述：

  L-脯氨酸甲酯 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.08h， 生成 N-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-D-苯丙氨酰-L-脯氨酸
  参考文献：
  名称：

  工程 DNA 模板化非核糖体肽合成

  摘要：

  中间体的扩散逃逸限制了纳米容器或大分子支架可为人工生物催化级联提供的速率增强。非核糖体肽合成酶 (NRPS) 自然形成巨大的装配线，并通过共价连接中间体来防止逃逸。在这里，我们通过添加锌指标签来拆分 NRPS 模块来构建 DNA 模板化 NRPS (DT-NRPS)。锌指将 NRPS 模块引导至 DNA 链上的 9 bp 结合位点，在那里它们形成具有催化活性的酶级联反应。使用模板 DNA 作为分子标尺研究了 DT-NRPS 的几何约束。多达四个 DT-NRPS 模块组装在 DNA 上以合成肽。DT-NRPSs 在 DNA 加速方面优于先前报道的 DNA 模板酶级联反应，这表明共价中间通道沿着 DNA 模板是可能的。将装配线酶连接到 DNA 支架上是非核糖体肽和其他聚合物的序列控制生物合成的有前途的催化策略。

  DOI：

  10.1016/j.chembiol.2020.11.004

文献信息

• Thrombin inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20020119992A1

  公开（公告）日：2002-08-29

  Compounds of the invention are useful in inhibiting thrombin and associated thrombotic occlusions having the following structure: 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. where R 3 is —CH 2 NH 2 , —CH 2 CH 2 NH 2 , or —CH 2 NHC(O)OC(CH 3 ) 3 .

  该发明的化合物在抑制凝血酶和相关血栓闭塞方面具有以下结构： 1 或其药用可接受的盐，例如其中R 3 为—CH 2 NH 2 ，—CH 2 CH 2 NH 2 ，或—CH 2 NHC(O)OC(CH 3 ) 3 。
• Synthesis of Cyclic Peptidomimetics via a Pd-Catalyzed Macroamination Reaction
  作者：Brett A. Hopkins、Graham F. Smith、Nunzio Sciammetta

  DOI：10.1021/acs.orglett.6b01961

  日期：2016.8.19

  A new method to access cyclic peptidomimetics via a Pd-catalyzed macroamination reaction is presented. Natural amino acid amines are revealed as proficient coupling partners in these transformations. With a commercially available CPhos G3 catalyst system and substrates bearing diverse amino acid and aryl halide backbones, the unique head to side-chain (or side-chain mimic) macrocycles are afforded

  提出了一种新的通过Pd催化的巨胺化反应获得环状拟肽的方法。天然氨基酸胺被揭示为这些转化中熟练的偶联伴侣。使用可商购的CPhos G3催化剂体系和带有多种氨基酸和卤代芳基骨架的底物，可提供独特的头到侧链（或侧链模拟物）大环，环尺寸为11至23个成员，产率高达84％ 。
• Enhancement of Hydrophobic Interactions and Hydrogen Bond Strength by Cooperativity: Synthesis, Modeling, and Molecular Dynamics Simulations of a Congeneric Series of Thrombin Inhibitors
  作者：Laveena Muley、Bernhard Baum、Michael Smolinski、Marek Freindorf、Andreas Heine、Gerhard Klebe、David G. Hangauer

  DOI：10.1021/jm9016416

  日期：2010.3.11

  that engages in a hydrogen bond with Gly 216. The first series of inhibitors has a m-chlorobenzyl moiety binding in the S1 pocket, and the second has a benzamidine moiety. When the adjacent hydrogen bond is present, the enhanced binding affinity per Å2 of hydrophobic contact surface in the S3 pocket improves by 75% and 59%, respectively, over the inhibitors lacking this hydrogen bond. This improvement

  通过计算方法准确预测配体与其受体的结合亲和力是基于结构的药物设计的主要挑战之一。这些预测中潜在的重大错误之一是非共价相互作用的配体结合亲和力贡献是可加的共同假设。本文中，我们介绍了从两个单独的凝血酶抑制剂系列中获得的数据，这些凝血酶抑制剂的大小不断增加，并结合在S3口袋中，并带有或不带有与Gly 216氢键键合的相邻胺的疏水侧链。一米的S1'袋-氯苄基部分结合，并且所述第二具有苄脒部分。当相邻氢键存在时，增强的每的结合亲和力2与缺少该氢键的抑制剂相比，S3袋中疏水接触表面的表面张力分别提高了75％和59％。每结合亲和力的这种改进2演示了疏水相互作用和氢键间的协同性。
• In-Depth Study of Tripeptide-Based α-Ketoheterocycles as Inhibitors of Thrombin. Effective Utilization of the S₁‘ Subsite and Its Implications to Structure-Based Drug Design
  作者：Michael J. Costanzo、Harold R. Almond、Leonard R. Hecker、Mary R. Schott、Stephen C. Yabut、Han-Cheng Zhang、Patricia Andrade-Gordon、Thomas W. Corcoran、Edward C. Giardino、Jack A. Kauffman、Joan M. Lewis、Lawrence de Garavilla、Barbara J. Haertlein、Bruce E. Maryanoff

  DOI：10.1021/jm0303857

  日期：2005.3.1

  structures of the ternary complexes 3-thrombin-hirugen and 4-thrombin-hirugen depict novel interactions in the S(1)' region, with the benzothiazole ring forming a hydrogen bond with His-57 and an aromatic stacking interaction with Trp-60D of thrombin's insertion loop. The benzothiazole ring of 3 displaces the Lys-60F side chain into a U-shaped gauche conformation, whereas the benzothiazole carboxylate

  凝血酶抑制剂由于其抗凝和抗血栓形成作用而可能在医学上有用。我们基于d-Phe-Pro-Arg以及相关的凝血酶活性位点识别基序合成和评估了各种杂环活化的酮，作为候选抑制剂。基于肽的α-酮杂环通常通过亚氨酸酯或Weinreb酰胺途径制备（方案1和2），事实证明后者更为普遍。通常测定测试化合物对人α-凝血酶和牛胰蛋白酶的抑制作用。从基于结构的设计角度来看，杂环允许人们探索和调节凝血酶S1'亚位点内的相互作用。优选的α-酮杂环是富含pi的2取代的吡咯，在带有酮基的碳原子的附近至少有两个杂原子，优选的凝血酶抑制剂是2-酮基苯并噻唑3，其有效K（i）值为0.2 nM，约为1。选择性比胰蛋白酶高15倍。2-酮苯并噻唑13表现出极强的凝血酶抑制作用（K（i）= 0.000 65 nM;缓慢紧密结合）。几个α-酮杂环化合物的凝血酶K（i）值在0.1-400 nM范围内。在温和的碱性条件下，α-酮杂环的“ A
• Highly selective tripeptide thrombin inhibitors
  作者：Robert T. Shuman、Robert B. Rothenberger、Charles S. Campbell、Gerald F. Smith、Donetta S. Gifford-Moore、Paul D. Gesellchen

  DOI：10.1021/jm00055a002

  日期：1993.2

  potent direct inhibition of thrombin. This distinction offers important insight for the design of more potent and selective serine protease inhibitors which may be useful pharmacological tools and hold promise for development of clinically useful agents. The structure-activity relationships (SAR) on a series of anticoagulant peptides with high selectivity for the enzyme thrombin are discussed. The SAR

  三肽醛，例如Boc-D-Phe-Pro-Arg-H（51），表现出对凝血酶的直接有效抑制作用。这种区别为设计更有效和更具选择性的丝氨酸蛋白酶抑制剂提供了重要的见识，这些抑制剂可能是有用的药理工具，并有望开发出临床有用的药物。讨论了一系列对凝血酶具有高选择性的抗凝肽的构效关系（SAR）。SAR以51的结构为基础，以一系列的二肽和三肽精氨酸醛为中心。通过用构象受限的芳香族氨基酸，芳香族氨基酸和一种氨基酸取代，研究了位置1上氨基酸残基的结构和构象作用。包含psi [CH2N]酰胺键替代物的二肽等排物。通过比较体外对胰蛋白酶，纤溶酶，Xa因子和组织纤溶酶原激活物的抑制作用，可以确定许多这些肽具有强大的抗血栓形成活性以及对凝血酶的选择性。化合物5f，D-1-Tiq-Pro-Arg-H。硫酸盐具有很高的活性，是迄今为止报道的对凝血酶最具选择性的三肽醛抑制剂。