(RS)-1-(2-fluoro-5-methoxy-3′-(trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-N-(isoxazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (RS)-1-(2-fluoro-5-methoxy-3′-(trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-N-(isoxazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide
• 英文别名: racemic 1-(2-fluoro-5-methoxy-3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-(isoxazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide；1-[5-fluoro-2-methoxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-N-(1,2-oxazol-3-yl)-2-oxoquinoline-6-sulfonamide
• 化学式: C₂₆H₁₇F₄N₃O₅S
• 分子量: 559.498
• InChiKey: YFIBWLODXJUCGW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (RS)-1-(2-fluoro-5-methoxy-3′-(trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-N-(isoxazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide 在 甲醇 、 magnesium 作用下， 反应 2.0h， 以17.9%的产率得到1-(2-fluoro-5-methoxy-3′-(trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-N-(isoxazol-3-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  磺酰胺类作为选择性Na V 1.7抑制剂：优化药效，药代动力学和代谢特性，以获得在体内活性表现出强健的对映异构体喹啉酮（AM-0466）

  摘要：

  由于其强大的遗传学验证，Na V 1.7作为治疗疼痛的靶标引起了人们的极大兴趣。我们以前曾报道过许多结构上不同的双环杂芳基磺酰胺盐，它们是Na V 1.7抑制剂，与其他Na V同工型相比，具有较高的选择性。在此，我们报告了一系列阻转异构的喹啉酮磺酰胺抑制剂[双环磺酰胺化合物作为钠通道抑制剂]的发现和优化及其制备方法。WO 2014201206， 2014]的Na V 1.7，这表明的Na纳摩尔抑制V 1.7和比其他钠通道亚型表现出高水平的选择性。在优化了包括PXR活化，CYP2C9抑制和CYP3A4 TDI在内的代谢和药代动力学特性后，将几种化合物推入了体内靶标参与和功效模型。在小鼠中进行测试时，化合物39（AM-0466）在组胺诱导的瘙痒性Na V 1.7依赖性模型（瘙痒）中以及在辣椒素诱导的痛觉伤害模型中均表现出强大的药效学活性，而在开腹中没有任何混淆作用现场活动。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01850
• 作为产物：
  描述：

  4 -溴- 2 - 碘苯甲胺 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 四(三苯基膦)钯 、 1,3-二氯-5,5-二甲基海因 、 sodium methylate 、 palladium diacetate 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 lithium hexamethyldisilazane 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.34h， 生成 (RS)-1-(2-fluoro-5-methoxy-3′-(trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-N-(isoxazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  磺酰胺类作为选择性Na V 1.7抑制剂：优化药效，药代动力学和代谢特性，以获得在体内活性表现出强健的对映异构体喹啉酮（AM-0466）

  摘要：

  由于其强大的遗传学验证，Na V 1.7作为治疗疼痛的靶标引起了人们的极大兴趣。我们以前曾报道过许多结构上不同的双环杂芳基磺酰胺盐，它们是Na V 1.7抑制剂，与其他Na V同工型相比，具有较高的选择性。在此，我们报告了一系列阻转异构的喹啉酮磺酰胺抑制剂[双环磺酰胺化合物作为钠通道抑制剂]的发现和优化及其制备方法。WO 2014201206， 2014]的Na V 1.7，这表明的Na纳摩尔抑制V 1.7和比其他钠通道亚型表现出高水平的选择性。在优化了包括PXR活化，CYP2C9抑制和CYP3A4 TDI在内的代谢和药代动力学特性后，将几种化合物推入了体内靶标参与和功效模型。在小鼠中进行测试时，化合物39（AM-0466）在组胺诱导的瘙痒性Na V 1.7依赖性模型（瘙痒）中以及在辣椒素诱导的痛觉伤害模型中均表现出强大的药效学活性，而在开腹中没有任何混淆作用现场活动。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01850

文献信息

• BICYCLIC SULFONAMIDE COMPOUNDS AS SODIUM CHANNEL INHIBITORS
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20160046626A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention provides compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are inhibitors of voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention.

  本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，它们是电压门控钠通道的抑制剂，尤其是Nav1.7。这些化合物对于治疗与钠通道活性相关的疾病，如疼痛障碍和瘙痒症，非常有用。同时，还提供了含有本发明化合物的药物组合物。
• [EN] BICYCLIC SULFONAMIDE COMPOUNDS AS SODIUM CHANNEL INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONAMIDES BICYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU CANAL SODIQUE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2014201206A1

  公开（公告）日：2014-12-18

  The present invention provides compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are inhibitors of voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention.

  本发明提供了I式化合物及其药学上可接受的盐，它们是电压门控钠通道的抑制剂，特别是Nav1.7。这些化合物可用于治疗与钠通道活性有关的疾病，如疼痛障碍和瘙痒。还提供了含有本发明化合物的药物组合物。
• Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US09212182B2

  公开（公告）日：2015-12-15

  The present invention provides compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are inhibitors of voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention.

  本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，它们是电压门控钠通道的抑制剂，特别是Nav1.7。这些化合物可用于治疗与钠通道活性相关的疾病，如疼痛障碍和瘙痒。还提供了含有本发明化合物的制药组合物。
• US9212182B2
  申请人：——

  公开号：US9212182B2

  公开（公告）日：2015-12-15
• US9458152B2
  申请人：——

  公开号：US9458152B2

  公开（公告）日：2016-10-04