AAG 125 | 113646-62-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: AAG 125
• 英文别名: 1-Deaza-2-chloro-N(6)-cyclopentyladenosine；(2R,3R,4S,5R)-2-[5-chloro-7-(cyclopentylamino)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
• CAS: 113646-62-1
• 化学式: C₁₆H₂₁ClN₄O₄
• 分子量: 368.82
• InChiKey: ZQSTWOIIMKNFPE-DSPGLSBSSA-N

物化性质

• 沸点：
  686.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.76±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AAG 125 在 三甲基溴硅烷 、 sodium hexamethyldisilazane 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 ({[(2R,3S,4R,5R)-5-[5-chloro-7-(cyclopentylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}methyl)phosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  发现有效和选择性的亚甲基膦酸CD73抑制剂

  摘要：

  实体瘤通常与高水平的细胞外ATP相关。外源核酸酶催化ATP顺序水解为腺苷，通过腺苷受体（A 2a和A 2b）有效抑制T细胞和NK细胞功能）。胞外核苷酸酶CD73催化AMP向腺苷的转化。因此，在肿瘤微环境中增加的CD73酶活性是逃避肿瘤免疫的潜在机制，并且与临床预后不良有关。预期通过抑制腺苷生成的这一主要机制，可以抑制CD73来恢复免疫功能。我们已经通过基于结构的设计开发了一系列有效的和选择性的亚甲基膦酸CD73抑制剂。已知抑制剂腺苷5'-（α，β-亚甲基）二磷酸（AMPCP）与hCD73的关键结合相互作用为我们的早期设计奠定了基础。在这种基于结构的设计指导下进行的结构-活动关系研究导致了4a的发现，对CD73表现出优异的效力，对相关的外切核苷酸酶表现出出色的选择性，并具有良好的药代动力学特征。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01835
• 作为产物：
  描述：

  四乙酰核糖 在 N,O-双三甲硅基乙酰胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙腈 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 AAG 125
  参考文献：
  名称：

  发现有效和选择性的亚甲基膦酸CD73抑制剂

  摘要：

  实体瘤通常与高水平的细胞外ATP相关。外源核酸酶催化ATP顺序水解为腺苷，通过腺苷受体（A 2a和A 2b）有效抑制T细胞和NK细胞功能）。胞外核苷酸酶CD73催化AMP向腺苷的转化。因此，在肿瘤微环境中增加的CD73酶活性是逃避肿瘤免疫的潜在机制，并且与临床预后不良有关。预期通过抑制腺苷生成的这一主要机制，可以抑制CD73来恢复免疫功能。我们已经通过基于结构的设计开发了一系列有效的和选择性的亚甲基膦酸CD73抑制剂。已知抑制剂腺苷5'-（α，β-亚甲基）二磷酸（AMPCP）与hCD73的关键结合相互作用为我们的早期设计奠定了基础。在这种基于结构的设计指导下进行的结构-活动关系研究导致了4a的发现，对CD73表现出优异的效力，对相关的外切核苷酸酶表现出出色的选择性，并具有良好的药代动力学特征。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01835

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF ADENOSINE 5'-NUCLEOTIDASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ADÉNOSINE 5'-NUCLÉOTIDASE
  申请人：ARCUS BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2018067424A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  Compounds that modulate the conversion of AMP to adenosine by 5'- nucleotidase, ecto, and compositions containing the compounds and methods for synthesizing the compounds, are described herein. The use of such compounds and compositions for the treatment and/or prevention of a diverse array of diseases, disorders and conditions, including cancer- and immune-related disorders, that are mediated by 5'-nueleotidase, ecto is also provided.

  描述了调节5'-核苷酸酶、外泌体将AMP转化为腺苷的化合物，以及包含这些化合物的组合物和合成这些化合物的方法。还提供了这些化合物和组合物用于治疗和/或预防由5'-核苷酸酶、外泌体介导的一组多种疾病、紊乱和状况，包括癌症和免疫相关紊乱的使用。
• Adenosine receptor agonists: synthesis and biological evaluation of 1-deaza analogs of adenosine derivatives
  作者：Gloria Cristalli、Palmarisa Franchetti、Mario Grifantini、Sauro Vittori、Karl Norbert Klotz、Martin J. Lohse

  DOI：10.1021/jm00401a018

  日期：1988.6

  N6-substituted 1-deazaadenosines largely retain the A1 agonist activity of their parent compounds, but lose some of their A2 agonist activity. This results in A1-selective compounds, of which N6-cyclopentyl-2-chloro-1-deazaadenosine (1-deaza-2-Cl-CPA, 2b) was identified as the most selective agonist at A1 adenosine receptors so far known. The activity of all 1-deaza analogues confirms that the presence

  为了寻找更具选择性的A1腺苷受体激动剂，N6-[（R）-（-）-1-甲基-2-苯乙基] -1-脱氮杂腺苷（1-deaza-R-PIA，3a），N6-环戊基-从5,7-二氯-3-β-D合成了1-deazaadenosine（1-deazaCPA，3b），N6-cyclohexyl-1-deazaadenosine（1-deazaCHA，3c）和相应的2-氯衍生物2a-c。 -核呋喃糖基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。另一方面，制备了N-乙基-1′-脱氧-1′-（1-deaza-6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-β-D-呋喃呋喃核糖酰胺（1-deazaNECA，10）。为了寻找更具选择性的A2激动剂，从7-硝基-3-β-D-呋喃呋喃糖基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶中合成了吡咯烷酮。在腺苷酸环化酶和放射性配体结合研究中已经确定了所有deaza类似物对腺苷受体的活性。1-DeazaNECA被证
• Modulators of 5′-nucleotidase, ecto and the use thereof
  申请人：ARCUS BIOSCIENCES, INC.

  公开号：US10239912B2

  公开（公告）日：2019-03-26

  Compounds that modulate the conversion of AMP to adenosine by 5′-nucleotidase, ecto, and compositions containing the compounds and methods for synthesizing the compounds, are described herein. The use of such compounds and compositions for the treatment and/or prevention of a diverse array of diseases, disorders and conditions, including cancer- and immune-related disorders, that are mediated by 5′-nucleotidase, ecto is also provided.

  本文描述了调节 5′-核苷酸酶将 AMP 转化为腺苷的化合物，以及含有这些化合物的组合物和合成这些化合物的方法。还提供了这些化合物和组合物用于治疗和/或预防由 5′-核苷酸酶外切酶介导的各种疾病、失调和病症，包括癌症和免疫相关失调。
• Inhibitors of adenosine 5′-nucleotidase
  申请人：ARCUS BIOSCIENCES, INC.

  公开号：US11058704B2

  公开（公告）日：2021-07-13

  Compounds that modulate the conversion of AMP to adenosine by 5′-nucleotidase, ecto, and compositions containing the compounds and methods for synthesizing the compounds, are described herein. The use of such compounds and compositions for the treatment and/or prevention of a diverse array of diseases, disorders and conditions, including cancer- and immune-related disorders, that are mediated by 5′-nucleotidase, ecto is also provided.

  本文描述了调节 5′-核苷酸酶将 AMP 转化为腺苷的化合物，以及含有这些化合物的组合物和合成这些化合物的方法。还提供了这些化合物和组合物用于治疗和/或预防由 5′-核苷酸酶外切酶介导的各种疾病、失调和病症，包括癌症和免疫相关失调。
• <i>N</i>-Cycloalkyl Derivatives of Adenosine and 1-Deazaadenosine as Agonists and Partial Agonists of the A₁ Adenosine Receptor
  作者：Sauro Vittori、Anna Lorenzen、Christina Stannek、Stefano Costanzi、Rosaria Volpini、Adriaan P. IJzerman、Jakobien K. Von Frijtag Drabbe Kunzel、Gloria Cristalli

  DOI：10.1021/jm9911231

  日期：2000.1.1

  A number of cycloalkyl substituents (from C-3 to C-8) have been int-reduced on the 6-amino group of adenosine, 1-deazaadenosine, and 2'-deoxyadenosine, bearing or not a chlorine atom at the 2-position, to evaluate the influence on the A(1) and A(2A) affinity of steric hindrance and lipophilicity. Furthermore, the guanosine 5'-triphosphate (GTP) shift and the maximal induction of guanosine 5'-(gamma-thio)triphosphate ([S-35]GTP gamma S) binding to G proteins in rat brain membranes were used to determine the intrinsic activity of these nucleosides at the A(1) adenosine receptor. All compounds of the ribose-bearing series proved to be full agonists, the 1-deaza derivatives showing affinities for the Al receptor about 10-fold lower than the corresponding adenosines. On the other hand, all the 2'-deoxyribose derivatives bind to the A(1) receptor with affinities in the high nanomolar range, with the 2-chloro substituted compounds showing slightly higher affinities than the 2-unsubstituted counterparts. In terms of the potencies, the most potent compounds proved to be those bearing four- and five-membered rings. Both GTP shifts and [S-35]-GTP gamma S experiments showed that most of the 2'-deoxyadenosine derivatives are partial agonists, The 2'-deoxyadenosine derivatives which were identified as partial agonists consistently detected fewer Az receptors in the high-affinity state than full agonists. However, it is worthwhile noting that there was not a simple Linear relationship between receptor occupancy and activation. These results indicate that a critical density of A(1) adenosine receptors in the high-affinity state is required for G protein activation.