(4-溴苯基)[2-氟-4-[[6-(甲基-2-丙烯基氨基)己基]氧基]苯基]甲酮 | 161582-11-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (4-溴苯基)[2-氟-4-[[6-(甲基-2-丙烯基氨基)己基]氧基]苯基]甲酮
• 中文别名: RO48-8071盐
• 英文名称: [4-[6-(allyl-methyl-amino)-hexyloxy]-2-fluoro-phenyl]-(4-bromo-phenyl)-methanone
• 英文别名: [4'-(6-allylmethyl-amino-hexyloxy)-2'-fluorophenyl]-(4-bromophenyl)-methanone；[4-({6-[allyl(methyl)amino]hexyl}oxy)-2-fluorophenyl](4-bromophenyl)methanone；Ro-48-8071；Ro 48–8071；Ro 48-8071；Ro-488071；(4-bromophenyl)-[2-fluoro-4-[6-[methyl(prop-2-enyl)amino]hexoxy]phenyl]methanone
• CAS: 161582-11-2
• 化学式: C₂₃H₂₇BrFNO₂
• 分子量: 448.375
• InChiKey: CMYCCJYVZIMDFU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  522.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.235±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DMSO：30mg/mL；乙醇：30mg/mL；乙醇:PBS (pH 7.2) (1:2)：0.25 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Ro 48-8071 是氧化鲨烯环化酶 (Oxidosqualene cyclase) 抑制剂，IC50 约为 6.5 nM。

靶点

• IC50: appr 6.5 nM (Oxidosqualene cyclase)

体外研究

在 HepG2 细胞中，Ro 48-8071 剂量依赖性地减少胆固醇合成，其 IC50 值约为 1.5 nM。Ro 48-8071 (10 μM) 显著减少了 PC-3 前列腺癌细胞的存活率，但不影响正常前列腺细胞。在剂量依赖性下，Ro 48-8071 可诱导 LNCaP 和 C4-2 细胞系发生凋亡，并且去势抵抗性的 PC-3 和 DU145 细胞在 24 小时治疗后也显示出显著的凋亡水平。罗 48-8071 (10-25 μM) 在剂量依赖性下减少 AR 蛋白表达。Ro 48-8071 (0.1-1 μM) 剂量依赖性地增加 ERβ 蛋白表达，无论是在激素依赖性的 LNCaP 细胞还是去势抵抗性的 PC-3 细胞中。使用体外工程化哺乳动物细胞系，这些细胞表达了人源的 ERα 或 ERβ 蛋白以及雌激素受体 (ER) 响应性 luciferase 促进子，在非毒性条件下，Ro 48-8071 剂量依赖性地抑制了 17β-雌二醇 (E2) 所诱导的 ERα 可响应 luciferase 活性（IC50，约 10 μM）。

体内研究

罗 48-8071 在每天每公斤体重给药 150 μmol/kg 时最大限度地降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 约 60%，进一步增加剂量至 300 μmol/kg 并未带来更多的 LDL-C 减少，但在所有剂量下高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 均保持不变。罗 48-8071 可显著提高小鼠肝脏中 M 注册物（MOS）的含量，并且每天每公斤体重给药 300 μmol/kg 显著减少小鼠 VLDL 分泌。在剂量为 5 或 20 mg/kg 的情况下，Ro 48-8071 可显著抑制小鼠体内肿瘤生长，而不会导致小鼠减重。此外，在测试的时间范围内，罗 48-8071 在每天每公斤体重 20 mg 剂量下完全消除了 12 个监测肿瘤中的两个。在 BALB/c 小鼠的整个小肠中，Ro 48-8071 显著且持续地抑制了胆固醇合成（>50%），并且还在大肠和胃部也减少了固醇合成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4-溴苯基)[2-氟-4-[[6-(甲基-2-丙烯基氨基)己基]氧基]苯基]甲酮 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 68.0h， 生成 [2-amino-4-[6-(allylmethylamino)hexyloxy]phenyl](4-bromophenyl)methanone
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Structure−Activity Studies of Novel Orally Active Non-Terpenoic 2,3-Oxidosqualene Cyclase Inhibitors

  摘要：

  New orally active non-terpenoic inhibitors of human 2,3-oxidosqualene cyclase (hOSC) are reported. The starting point for the optimization process was a set of compounds derived from a fungicide project, which in addition to showing high affinity for OSC from Candida albicans showed also high affinity for human OSC. Common structural elements of these inhibitors are an amine residue and an electrophilic carbonyl C atom embedded in a benzophenone system, which are at a distance of about 10.7 Angstrom. Considering that the keto moiety is in a potentially labile position, modifications of the substitution pattern at the benzophenone as well as annelated heteroaryl systems were explored. Our approach combined testing of the compounds first for increased binding affinity and for increased stability in vitro. Most promising compounds were then evaluated for their efficacy in lowering plasma total cholesterol (TC) and plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in hyperlipidemic hamsters. In this respect, the most promising compounds are the benzophenone derivative 1.fumarate and the benzo[d]-isothiazol 24.fumarate, which lowered TC by 40% and 33%, respectively.

  DOI：

  10.1021/jm021120f
• 作为产物：
  描述：

  间氟苯甲醚 在 aluminum (III) chloride 、 水 、 氢溴酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 溶剂黄146 、 硝基苯 、 丙酮 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 (4-溴苯基)[2-氟-4-[[6-(甲基-2-丙烯基氨基)己基]氧基]苯基]甲酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDUCTION OF ESTROGEN RECEPTOR BETA BY CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER
  [FR] INDUCTION DU RÉCEPTEUR BÊTA DES OESTROGÈNES PAR DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本文揭示了与发现胆固醇抑制剂在ERα阳性和ERα阴性乳腺癌细胞系，包括三阴性细胞中诱导抗增殖蛋白雌激素受体β（ERβ）相关的方法和组合物。

  公开号：

  WO2014004854A1

文献信息

• [EN] METHODS OF TREATMENT FOR CANCER, STEROL HOMEOSTASIS, AND NEUROLOGICAL DISEASES<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER, D'HOMÉOSTASIE DES STÉROLS ET DE MALADIES NEUROLOGIQUES
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2018156883A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present disclosure provides methods of treating cancer, sterol homeostasis diseases, and neurological diseases using compounds which modulate the activity of sigma receptors. In particular, the present disclosure provides method s of modulating the sigma 2 receptor for use in treating one or more diseases associated with that sigma receptor.

  本公开提供了一种利用调节西格玛受体活性的化合物治疗癌症、甾醇稳态疾病和神经系统疾病的方法。具体而言，本公开提供了一种调节西格玛2受体的方法，用于治疗与该西格玛受体相关的一个或多个疾病。
• Aminoalkyl-substituted benzo-heterocyclic compounds
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05856503A1

  公开（公告）日：1999-01-05

  Aminoalkyl-substituted benzo-heterocyclic compounds of the formula ##STR1## wherein M, Q, R and T are as defined in the specification, as well as acid addition salts thereof. These compounds are useful as cholesterol level lowering agents and as antimycotic agents.

  Aminoalkyl-substituted benzo-heterocyclic compounds of the formula ##STR1## wherein M, Q, R and T are as defined in the specification, as well as acid addition salts thereof. These compounds are useful as cholesterol level lowering agents and as antimycotic agents. 中文翻译：公式为##STR1##的氨基烷基取代苯并杂环化合物，其中M、Q、R和T如规范中所定义，以及其酸盐。这些化合物可用作降低胆固醇水平的药剂和抗真菌药剂。
• Tertiary amines
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US06034275A1

  公开（公告）日：2000-03-07

  Tertiary amines of the formula ##STR1## wherein A.sup.1, A.sup.2, A.sup.3, A.sup.4, L, M, p, T, and Q are as defined herein, have antimycotic and cholesterol-lowering activity.

  式为##STR1##的三级胺，在此处定义的A.sup.1、A.sup.2、A.sup.3、A.sup.4、L、M、p、T和Q的条件下，具有抗真菌和降低胆固醇活性。
• Amino alkenyloxybenzene derivatives
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05495048A1

  公开（公告）日：1996-02-27

  A method of lowering cholesterol which comprises administering to a host requiring such treatment an effective amount of a compound of the formula ##STR1## wherein one of R.sup.1 and R.sup.2 is C.sub.1-7 -alkyl and the other is C.sub.1-7 -alkyl or C.sub.2-6 -alkenyl-methyl; L is C.sub.1-11 -alkylene or C.sub.2-11 -alkenylene optionally bonded to the phenyl group via an O atom or L is 1,4-phenylene; n is 0 or, when L contains an O atom, n is 0 or 1; Q is C.sub.1-7 -alkyl, C.sub.2-10 -alkenyl or a group of formula ##STR2## wherein R is H, halogen, CF.sub.3, CN or NO.sub.2 ; R.sup.3 and R.sup.4 are H, C.sub.1-4 -alkyl or halogen; and R.sup.5 is H or, when R is H, R.sup.5 is H or halogen; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, as well as certain compounds of formula I, are described.

  一种降低胆固醇的方法，包括向需要此类治疗的宿主施用化合物的有效量，该化合物的结构式为##STR1##其中R.sup.1和R.sup.2中的一个是C.sub.1-7-烷基，另一个是C.sub.1-7-烷基或C.sub.2-6-烯基-甲基；L是C.sub.1-11-烷基或C.sub.2-11-烯基，或者通过氧原子与苯基结合，或者L是1,4-苯基；n为0或者当L含有一个氧原子时，n为0或1；Q为C.sub.1-7-烷基，C.sub.2-10-烯基或者一个公式为##STR2##的基团，其中R为H，卤素，CF.sub.3，CN或NO.sub.2；R.sup.3和R.sup.4为H，C.sub.1-4-烷基或卤素；R.sup.5为H或者当R为H时，R.sup.5为H或卤素；或其药学上可接受的酸盐，以及描述了某些I式化合物。
• CRYSTALLINE STRUCTURE OF OXIDOSQUALENE SYNTHASE
  申请人：RUF ARMIN

  公开号：US20090270506A1

  公开（公告）日：2009-10-29

  The present invention relates to crystal forms of mammalian OSC and the crystal structure information obtained from them, to methods of preparing such crystal forms, and to their use for the identification and/or design of inhibitors of OSC activity. A further subject matter of the invention are methods for the identification and/or design of inhibitor compounds of OSC activity, the inhibitor compounds of OSC activity identified by these methods and their use in pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of diseases which are associated with OSC comprising hypercholesterolemia, hyperlipemia, arteriosclerosis, vascular diseases, mycoses, parasite infections and gallstones, and/or treatment and/or prophylaxis of impaired glucose tolerance, diabetes, tumors and/or hyperproliferative disorders, preferably for the treatment and/or prophylaxis of hypercholesterolemia and/or hyperlipemia.

  本发明涉及哺乳动物OSC的晶体形态及从中获得的晶体结构信息，制备这种晶体形态的方法，以及它们用于鉴定和/或设计OSC活性抑制剂的用途。本发明的另一个主题是鉴定和/或设计OSC活性抑制剂化合物的方法，通过这些方法鉴定的OSC活性抑制剂化合物及其在制药组合物中的用途，用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病，包括高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌感染、寄生虫感染和胆结石，以及治疗和/或预防糖耐量受损、糖尿病、肿瘤和/或过度增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症。