YK 4-279; 4,7-二氯-1,3-二氢-3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2H-吲哚-2-酮 | 1037184-44-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: YK 4-279; 4,7-二氯-1,3-二氢-3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2H-吲哚-2-酮
• 中文别名: 4,7-二氯-1,3-二氢-3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2H-吲哚-2-酮；4,7-二氯-3-羟基-3-(2(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)二氢吲哚-2-酮；YK-4-279游离态；RHA与EWS-FLI1结合抑制剂(YK-4-279)；YK-4-279抑制剂
• 英文名称: YK-4-279
• 英文别名: 4,7-dichloro-3-hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1H-indol-2-one
• CAS: 1037184-44-3
• 化学式: C₁₇H₁₃Cl₂NO₄
• 分子量: 366.201
• InChiKey: HLXSCTYHLQHQDJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  149-151℃
• 沸点：
  608.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.456
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥16.35 mg/mL； ≥24.25 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317
• 储存条件：
  存储于-20°C。

制备方法与用途

生物活性

YK-4-279是EWS-FLI1与RNA解旋酶A（RHA）结合的有效抑制剂。

体外研究

在含有EWS-FLI1的TC32细胞中，YK-4-279通过阻断EWS-FLI1与RHA的相互作用来降低cyclin D水平。此外，YK-4-279还特异性地抑制ESFT细胞生长并诱导凋亡。它还能在融合阳性前列腺癌细胞中抑制ERG和ETV1的生物活性，并进一步减少细胞迁移和侵袭。

体内研究

在动物实验中，通过腹腔注射给予YK-4-279（每天1.5 mg/剂量），可以抑制ESFT异种移植物肿瘤的生长。在小鼠模型中，YK-4-279能够选择性地预防融合阳性LNCaP-luc-M6肿瘤的生长和转移。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  YK 4-279; 4,7-二氯-1,3-二氢-3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2H-吲哚-2-酮 在 硫酸 作用下， 反应 0.08h， 以58%的产率得到(Z)-4,7-dichloro-3-(2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethylidene)indolin-2-one
  参考文献：
  名称：

  尤文氏肉瘤中EWS-FLI1相互作用的小分子干扰物的合成及其构效关系研究

  摘要：

  EWS-FLI1是一种致癌融合蛋白，与尤因氏肉瘤家族肿瘤（ESFT）的发生有关。使用我们先前报道的先导化合物2（YK-4-279），我们设计并合成了集中的类似物库。通过EWS-FLI1 / NR0B1报告荧光素酶测定法和配对细胞筛选方法测量类似物的功能抑制，该配对细胞筛选方法测量对含有EWS-FLI1（TC32和TC71）的人细胞和不含癌蛋白的对照PANC1细胞系对生长抑制的影响。我们的数据表明，苯环上对位上的给电子基团的取代是2的类似物对抑制EWS-FLI1最有利的。化合物9u（具有二甲氨基取代）是活性最高的抑制剂，GI 50 = 0.26±0.1μM。此外，建立了生长抑制（表达EWS-FLI1的TC32细胞）和荧光素酶报道分子活性之间的相关性（R 2＝ 0.84）。最后，我们设计并合成了生物素化的类似物，并确定了对重组EWS-FLI1的结合亲和力（K d = 4.8±2.6μM）。

  DOI：

  10.1021/jm501372p
• 作为产物：
  描述：

  4,7-二氯吲哚满二酮 、 对甲氧基苯乙酮 在 二乙胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 YK 4-279; 4,7-二氯-1,3-二氢-3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2H-吲哚-2-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDOLINE ANALOGS AND USES THEREOF
  [FR] ANALOGUES D'INDOLINE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  提供了作为EWS-FLI1转录因子抑制剂的吲哚衍生物化合物。还提供了这些吲吲衍生物的药物组合物、合成方法、使用方法以及用于识别EWS-FLI1致癌蛋白抑制剂的测定方法。

  公开号：

  WO2017172368A1

文献信息

• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING EWINGS SARCOMA FAMILY OF TUMORS<br/>[FR] MÉTHODES ET COMPOSITIONS PERMETTANT DE TRAITER DES TUMEURS DE LA FAMILLE DU SARCOME D'EWING
  申请人：UNIV GEORGETOWN

  公开号：WO2013155341A1

  公开（公告）日：2013-10-17

  Compounds, compositions and methods relating to EWS-FLIl protein inhibitors are provided. The compounds have utility in the treatment of cancers including the Ewing's sarcoma family of tumors.

  提供与EWS-FLIl蛋白抑制剂相关的化合物、组合物和方法。这些化合物在治疗包括Ewing肉瘤家族在内的癌症中具有用途。
• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER<br/>[FR] MÉTHODES ET COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGETOWN

  公开号：WO2015061229A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  Methods and compositions provided herein relate to the treatment of cancer. In some embodiments, the compositions have utility in the treatment of cancers including glioblastoma multiforme and lung cancer.

  本文提供的方法和组合物与癌症治疗有关。在某些实施例中，这些组合物在治疗包括多形性胶质母细胞瘤和肺癌在内的癌症方面具有用途。
• [EN] INDOLINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'INDOLINONE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：TOKALAS INC

  公开号：WO2016057698A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  Indolinone derivative compounds that act as EWS-FLll transcription factor inhibitors are provided. Also provided are pharmaceutical compositions of the indolinone derivatives, methods of synthesizing the same, methods of treating using same, and assays for identifying the inhibitors of EWS-FLll oncoprotein.

  提供了作为EWS-FLll转录因子抑制剂的吲哚酮衍生物化合物。还提供了这些吲吲酮衍生物的药物组合物、合成方法、使用方法以及用于识别EWS-FLll致癌蛋白抑制剂的测定方法。
• Uses of indolinone compounds
  申请人：Oncternal Therapeutics, Inc.

  公开号：US10159660B2

  公开（公告）日：2018-12-25

  Methods and compositions for treating acute myeloid leukemia and diffuse large B cell lymphoma using combinations of venetoclax and indolinone derivatives are provided.

  本研究提供了使用 venetoclax 和吲哚啉酮衍生物组合治疗急性髓性白血病和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的方法和组合物。
• Indoline analogs and uses thereof
  申请人：Oncternal Therapeutics, Inc.

  公开号：US10351569B2

  公开（公告）日：2019-07-16

  Indoline derivative compounds that act as EWS-FLI1 transcription factor inhibitors are provided. Also provided are pharmaceutical compositions of the indoline derivatives, methods of synthesizing the same, methods of treating using same, and assays for identifying the inhibitors of EWS-FLI1 oncoprotein.

  本研究提供了可作为 EWS-FLI1 转录因子抑制剂的吲哚啉衍生物化合物。此外，还提供了吲哚啉衍生物的药物组合物、合成方法、治疗方法以及鉴定 EWS-FLI1 肿瘤蛋白抑制剂的检测方法。