茚地那韦 | 150378-17-9

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 茚地那韦
• 中文别名: 吲地纳韦；[1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-三去氧-N-(2,3-二氢-2-羟基.1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯基甲基)-D-赤式-戊酰胺；(1(1S,2R),5(S))-2,3,5-三脱氧-N-(2,3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤式-戊酰胺；吲地那韦；硫酸茚地那维
• 英文名称: indinavir
• 英文别名: IDV；Crixivan；indinavir sulfate；(2S)-1-[(2S,4R)-4-benzyl-2-hydroxy-4-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamoyl}butyl]-N-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide；(2S)-1-[(2S,4R)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-N-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide
• CAS: 150378-17-9
• 化学式: C₃₆H₄₇N₅O₄
• mdl: MFCD00866938
• 分子量: 613.8
• InChiKey: CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N

物化性质

• 熔点：
  153-154°; mp 167.5-168°
• 比旋光度：
  D22 +24.1° (c = 0.0133 in chloroform)
• 沸点：
  877.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• 物理描述：
  Solid
• 稳定性/保质期：

  一水合物：从湿乙酸乙酯或乙酸异丙酯结晶而成，在100℃以下会失水，再结晶得到无水物，其熔点为153～154℃；另一种无水物的熔点则为167.5～168℃。水中溶解度(mg/mL)：在无缓冲液中为0.015，在pH=4.0时大于1.5。其旋光性为[α]_D^22+24.1 (C=0.0133，氯仿)。

  硫酸吲地那韦(Indinavir Sulfate)：化学式为C36H7N5O4·H2SO4，CAS号为157810-81-6。它以单乙醇合物的形式出现，从无水乙醇结晶而成，软化点为135℃，熔点在150～153℃之间（分解）。当失去乙醇或暴露于湿气中时，会形成水合物。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.472
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

肝脏。已鉴定出七种代谢物，一种葡萄糖苷酸结合物和六种氧化代谢物。体外研究表明，细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）是形成氧化代谢物的关键酶。

Hepatic. Seven metabolites have been identified, one glucuronide conjugate and six oxidative metabolites. In vitro studies indicate that cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) is the major enzyme responsible for formation of the oxidative metabolites.

来源:DrugBank

代谢

印度那韦已知的人类代谢物包括：1-[4-苄基-2-羟基-5-[(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]-5-氧代戊基]-N-叔丁基哌嗪-2-羧酰胺，1-[4-苄基-2-羟基-5-[(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]-5-氧代戊基]-N-叔丁基-4-[(1-氧化吡啶-1-ium-3-基)甲基]哌嗪-2-羧酰胺，1-[4-苄基-5-[(2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]-2-羟基-5-氧代戊基]-N-叔丁基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-2-羧酰胺，以及N-叔丁基-1-[2-羟基-5-[(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]-4-[(4-羟基苯基)甲基]-5-氧代戊基]-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-2-羧酰胺。

Indinavir has known human metabolites that include 1-[4-Benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-N-tert-butylpiperazine-2-carboxamide, 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-N-tert-butyl-4-[(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methyl]piperazine-2-carboxamide, 1-[4-benzyl-5-[(2,3-dihydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]-2-hydroxy-5-oxopentyl]-N-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide, and N-tert-butyl-1-[2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]-4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxopentyl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

含有印地那韦的抗逆转录病毒方案的病人中有很大一部分会出现某种程度的血清转氨酶升高。3%到10%的病人会出现中等到严重的血清转氨酶水平升高（超过正常上限的5倍），尽管在HIV-HCV共感染的病人中，这一比率可能会更高。这些升高通常是无症状和自限性的，即使在继续用药的情况下也可以解决。印地那韦治疗还会导致未结合（间接）和总血清胆红素增加，这可能会在高达10%的病人中表现为黄疸。这些升高是由于UDP葡萄糖醛酸转移酶的抑制，该酶是负责胆红素结合的肝脏酶，在吉尔伯特综合症中缺乏。高胆红素血症通常是轻微的，增加平均为0.3-0.5 mg/dL，但在吉尔伯特综合症患者中可能更为明显，增加1.5 mg/dL或更多，并伴有临床黄疸。然而，黄疸并不表明肝脏损伤。印地那韦引起的临床上明显的急性肝损伤是罕见的。报道的少数病例是在开始使用印地那韦后1到8周内出现的，血清酶升高的模式从肝细胞到胆汁淤积不等。超敏反应的迹象（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）是罕见的，自身抗体的形成也是罕见的。印地那韦引起的急性肝损伤通常是自限性的，但可能会很严重，有孤立的急性肝衰竭病例报道。此外，启动基于印地那韦的高活性抗逆转录病毒治疗可能会导致共感染个体中潜在慢性乙型或丙型肝炎的加重，通常在开始治疗后的2到12个月内出现，并伴有肝细胞模式的血清酶升高和血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎病毒（HCV）RNA水平的增加。印地那韦治疗与乳酸酸中毒和急性脂肪肝的关联尚未明确，而乳酸酸中毒和急性脂肪肝与几种核苷类似物逆转录酶抑制剂有关。

Some degree of serum aminotransferase elevations occur in a high proportion of patients taking indinavir containing antiretroviral regimens. Moderate-to severe elevations in serum aminotransferase levels (>5 times the upper limit of normal) are found in 3% to 10% of patients, although rates may be higher in patients with HIV-HCV coinfection. These elevations are usually asymptomatic and self-limited and can resolve even with continuation of the medication. Indinavir therapy also causes increases in unconjugated (indirect) and total serum bilirubin that can manifest as jaundice in up to 10% of patients. These elevations are due to the inhibition of UDP glucuronyl transferase, the hepatic enzyme responsible for conjugation of bilirubin that is deficient in Gilbert syndrome. The hyperbilirubinemia is usually mild, the increases averaging 0.3-0.5 mg/dL, but can be more marked in patients with Gilbert syndrome with increases of 1.5 mg/dL or more and clinical jaundice. The jaundice, however, is not indicative of hepatic injury. Clinically apparent acute liver injury due to indinavir is rare. The few cases that have been reported have arisen after 1 to 8 weeks of starting indinavir, and the pattern of serum enzyme elevations has varied from hepatocellular to cholestatic. Signs of hypersensitivity (fever, rash, eosinophilia) are rare as is autoantibody formation. The acute liver injury due to indinavir is usually self-limited, but it can be severe, and isolated cases of acute liver failure have been reported. In addition, initiation of indinavir based highly active antiretroviral therapy can lead to exacerbation of an underlying chronic hepatitis B or C in coinfected individuals, typically arising 2 to 12 months after starting therapy and associated with a hepatocellular pattern of serum enzyme elevations and increases in serum levels of hepatitis B virus (HBV) DNA or hepatitis C virus (HCV) RNA. Indinavir therapy has not been clearly linked to lactic acidosis and acute fatty liver that is reported in association with several nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：印地那韦

Compound:indinavir

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

迅速吸收

Rapidly absorbed

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

不到20%的印地那韦以未改变的形式从尿液中排出。

Less than 20% of indinavir is excreted unchanged in the urine.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Indinavir（MK-639；L735524）是一种HIV蛋白酶抑制剂，具有良好的口服生物相容性。

化学性质

一水合物：从湿乙酸乙酯或乙酸异丙酯结晶。在100℃以下失水，再结晶得到无水物，其熔点为153-154℃；另一种无水物的熔点为167.5～168℃。水中溶解度：在无缓冲液中为0.015 mg/mL，在pH=4.0时大于1.5 mg/mL。[α]D22+ 24.1（C=0.0133，氯仿）。

硫酸吲地那韦 (Indinavir Sulfate)：化学式为 C36H7N5O4·H2SO4，分子量 [157810-81-6]。以单乙醇合物形式出现。从无水乙醇结晶，软化点为135℃，熔点为150～153℃（分解）。失去乙醇或暴露在湿气中会形成水合物。

用途

抗病毒药物。这是一种新颖的羟基氨基戊烷酰胺类HIV-1蛋白酶抑制剂，用于治疗艾滋病。

生产方法

在-50℃下，将弱碱 Lithium hexamethyl disilazide (LHS) 加到化合物(I) 和(S)-(+)-脱水甘油醇甲苯磺酸酯(Ⅱ) 的溶液中，然后升温至-25℃，反应可得72%收率的化合物(Ⅲ)。接着在异丙醇(IPA) 中回流缩合化合物(Ⅲ) 和化合物(Ⅳ)，再加入6mol/L盐酸脱去N上的保护基，得到化合物(V)。最后与3-吡啶羧酰氯反应，即得产物，以化合物(Ⅲ) 计收率71%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  茚地那韦 在 草酰氯 、 甲烷磺酸 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (S)-1-[(R)-4-Benzyl-5-((3aS,8aR)-2,2-dimethyl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-yl)-2,5-dioxo-pentyl]-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazine-2-carboxylic acid tert-butylamide
  参考文献：
  名称：

  手性有机氟化合物的不对称合成：使用非外消旋氟碘乙酸作为实用的亲电试剂及其在新型 HIV 蛋白酶抑制剂系列中单氟羟乙烯二肽等排体的合成中的应用

  摘要：

  描述了一系列 HIV 蛋白酶非对映异构体抑制剂（默克 HIV 蛋白酶抑制剂茚地那韦的单氟化类似物）的两种立体选择性途径。这两条路线的特点是通过不对称烷基化反应立体选择性地构建氟化核心亚基。第一代合成基于来自伪麻黄碱 α-氟乙酰胺的烯醇锂与硝基烯烃 12 的共轭加成，这是一种适度的非对映选择性转化。开发了一种更实用的第二代合成路线，该路线基于一种不对称合成有机氟化合物的新方法，通过使用光学活性氟碘乙酸作为亲电子试剂与手性酰胺烯醇化物相结合进行烯醇化物烷基化。用麻黄碱拆分氟碘乙酸可提供 > 或 = 96% ee 的亲电子试剂的对映体形式。与这种稳定且可储存的手性氟化前体的烷基化反应显示出以高度立体定向的方式进行。随着底物控制的 α-氟酮 44 和 45（非对映体比率 12:1-84:1）的顺式或反选择性还原的发展，实现了四种靶向抑制剂中每一种的有效和立体选择性途径。最有效抑制剂 (syn,syn-4

  DOI：

  10.1021/ja010113y
• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-[(2S,4R)-4-Benzyl-5-((3aS,8aR)-2,2-dimethyl-8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-yl)-2-hydroxy-5-oxo-pentyl]-3-tert-butylcarbamoyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 盐酸 作用下， 生成 茚地那韦
  参考文献：
  名称：

  手性非外消旋酰胺烯酸酯与（S）-缩水甘油基甲苯磺酸酯的高度非对映选择性反应。口服活性HIV-1蛋白酶抑制剂L-735,524的合成

  摘要：

  手性酰胺烯酸酯Li-1与（S）-缩水甘油基甲苯磺酸酯11的反应以高非对映体选择性得到环氧化物3，产率为72％。环氧化物3以71％的分离产率转化为口服活性的HIV-1蛋白酶抑制剂L-735,524。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)75787-x

文献信息

• PROCESS FOR SYNTHESIS OF SYN AZIDO EPOXIDE AND ITS USE AS INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF AMPRENAVIR & SAQUINAVIR
  申请人：Council of Scientific & Industrial Research

  公开号：US20150011782A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  Disclosed herein is a novel route of synthesis of syn azide epoxide of formula 5, which is used as a common intermediate for asymmetric synthesis of HIV protease inhibitors such as Amprenavir, Fosamprenavir, Saquinavir and formal synthesis of Darunavir and Palinavir obtained by Cobalt-catalyzed hydrolytic kinetic resolution of racemic anti-(2SR,3SR)-3-azido-4-phenyl-1,2-epoxybutane (azido-epoxide).

  本文披露了一种合成公式5的syn叠氮环氧化物的新路线，该化合物被用作HIV蛋白酶抑制剂的不对称合成的常见中间体，如Amprenavir、Fosamprenavir、Saquinavir以及通过钴催化的拆分手性反式-(2SR,3SR)-3-叠氮-4-苯基-1,2-环氧丁烷(叠氮环氧化物)合成Darunavir和Palinavir。
• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] METHODS OF TREATMENT OF AMYLOIDOSIS USING ASPARTYL-PROTEASE INIHIBITORS<br/>[FR] PROCEDES DE TRAITEMENT D'AMYLOIDOSE UTILISANT DES INHIBITEURS DE PROTEASE ASPARTYLE
  申请人：ELAN PHARM INC

  公开号：WO2005070407A1

  公开（公告）日：2005-08-04

  The invention relates to acetyl 2-hydroxy-1,3-diaminospirocyclohexanes and derivatives thereof that are useful in treating diseases, disorders, and conditions associated with amyloidosis. Amyloidosis refers to a collection of diseases, disorders, and conditions associated with abnormal deposition of A-beta protein.

  这项发明涉及乙酰2-羟基-1,3-二氨基螺环己烷及其衍生物，可用于治疗与淀粉样变性相关的疾病、疾病和症状。淀粉样变性是指与A-beta蛋白异常沉积相关的一系列疾病、疾病和症状。
• Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
  申请人：John Varghese

  公开号：US20060014737A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  The invention relates to novel compounds and methods of treating diseases, disorders, and conditions associated with amyloidosis. Amyloidosis refers to a collection of diseases, disorders, and conditions associated with abnormal deposition of A-beta protein.

  这项发明涉及新型化合物和治疗与淀粉样变性相关的疾病、紊乱和症状的方法。淀粉样变性指与A-beta蛋白异常沉积相关的一系列疾病、紊乱和症状。
• 3-Aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
  申请人：Xue Chu-Biao

  公开号：US20060004018A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention is directed to compounds of Formula I: which are modulators of chemokine receptors. The compounds of the invention, and compositions thereof, are useful in the treatment of diseases related to chemokine receptor expression and/or activity.

  本发明涉及以下式的化合物： 这些化合物是趋化因子受体的调节剂。本发明的化合物及其组合物在治疗与趋化因子受体表达和/或活性相关的疾病方面是有用的。