(4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基)-5,6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸 | 203120-17-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基)-5,6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸
• 中文别名: 拉尼米韦
• 英文名称: Laninamivir
• 英文别名: (2R,3R,4S)-3-acetamido-4-(diaminomethylideneamino)-2-[(1R,2R)-2,3-dihydroxy-1-methoxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid
• CAS: 203120-17-6
• 化学式: C₁₃H₂₂N₄O₇
• 分子量: 346.34
• InChiKey: QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N

物化性质

• 熔点：
  >300°C (dec.)
• 密度：
  1.61
• 溶解度：
  可微溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  190
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P330,P332+P313,P337+P313,P362,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

神经氨酸酶抑制剂：拉尼米韦及其辛酸酯

神经氨酸酶抑制剂中的拉尼米韦是一种新型强效的神经氨酸酶抑制剂，其亲脂性前药拉尼米韦辛酸酯（CS-8958）能显著延长其抗病毒疗效。研究显示，通过鼻内给药方式可显著提高感染流感病毒的小鼠存活率（感染剂量为500 PFU）。在实验中观察到，在拉尼米韦和尼米韦辛酸酯组中超过20天的存活率分别为20%和100%。此外，尼米韦辛酸酯对A/California/04/09 H1N1病毒株表现出极高的抗病毒疗效；该前体药物能够改善拉尼米韦在呼吸组织中的停留时间，并且鼻内给药24小时后可以在气管和肺部以再生的拉尼米韦形式存在。目前，尼米韦辛酸酯已经在动物及健康志愿者中进行了广泛的研究，包括药代动力学、药物分布、安全性、耐受性以及抗病毒活性等。

生物活性

**拉尼米韦（R 125489）**是一种有效的流感神经氨酸酶抑制剂，其对流感病毒H1N5 NA (N5)、pH1N1 N1 NA (p09N1)和A/RI/5+/1957 H2N2 N2 (p57N2)的IC50分别为0.90 nM、1.83 nM和3.12 nM。

靶点

• IC50: 0.90 nM (N5), 1.83 nM (p09N1), 3.12 nM (p57N2)

体外研究

• **拉尼米韦（R 125489）**能够有效抑制常见的奥司他韦耐药病毒，包括普遍存在的His274Tyr突变。
• 拉尼米韦（R 125489）对p57N2、p09N1和N5具有强大的作用，并且其结合模式与扎那米韦相似。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,1,1-三甲氧基辛烷 、 (4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基)-5,6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以92%的产率得到辛酸拉尼米韦
  参考文献：
  名称：

  抗流感药物Zanamivir，Laninamivir和CS-8958的有机催化和可扩展合成

  摘要：

  扎那米韦，拉尼米韦和CS-8958是三种神经氨酸酶抑制剂，已在临床上用于抗击流感。我们在本文中报道了用于制备这些试剂的新颖的有机催化途径。通过这种合成路线，从廉价的D-阿拉伯抗坏血酸组装扎那米韦和拉尼米韦仅需13个步骤，该步骤主要依赖于硫脲催化的对映选择性迈克尔将丙酮加到叔丁基（2-硝基乙烯基）氨基甲酸酯和一种抗-氨基苯甲酸中。生成的迈克尔加合物与由D-阿拉伯抗坏血酸制得的醛的选择性亨利反应。从制备超过3.5克的扎那米韦中可以明显看出，合成方法是可扩展的。

  DOI：

  10.1002/anie.201408138
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl ((2R,3R,4S)-2-((S)-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)(methoxymethoxy)methyl)-6-methyl-3-nitro-3,4-dihydro-2H-pyran-4-yl)carbamate 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium chlorite 、 sodium dihydrogenphosphate 、 selenium(IV) oxide 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 92.0h， 生成 (4S,5R,6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲氧基丙基)-5,6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸
  参考文献：
  名称：

  抗流感药物Zanamivir，Laninamivir和CS-8958的有机催化和可扩展合成

  摘要：

  扎那米韦，拉尼米韦和CS-8958是三种神经氨酸酶抑制剂，已在临床上用于抗击流感。我们在本文中报道了用于制备这些试剂的新颖的有机催化途径。通过这种合成路线，从廉价的D-阿拉伯抗坏血酸组装扎那米韦和拉尼米韦仅需13个步骤，该步骤主要依赖于硫脲催化的对映选择性迈克尔将丙酮加到叔丁基（2-硝基乙烯基）氨基甲酸酯和一种抗-氨基苯甲酸中。生成的迈克尔加合物与由D-阿拉伯抗坏血酸制得的醛的选择性亨利反应。从制备超过3.5克的扎那米韦中可以明显看出，合成方法是可扩展的。

  DOI：

  10.1002/anie.201408138

文献信息

• Synthesis and Anti-influenza Evaluation of Polyvalent Sialidase Inhibitors Bearing 4-Guanidino-Neu5Ac2en Derivatives
  作者：Takeshi Masuda、Shuku Yoshida、Masami Arai、Satoru Kaneko、Makoto Yamashita、Takeshi Honda

  DOI：10.1248/cpb.51.1386

  日期：——

  exhibited equipotent inhibitory activity against not only influenza A virus sialidase but also influenza A virus in the cell culture. Next, we synthesized poly-L-glutamine bearing 7-O-alkyl-4-guanidino-Neu5Ac2en derivatives linked by amide bonds, 26, which showed enhanced antiviral activity against influenza A virus and more potent efficacy in vivo relative to a monomeric sialidase inhibitor.

  描述了在聚-L-谷氨酰胺主链上带有4-胍基-Neu5Ac2en衍生物的多价唾液酸酶抑制剂。为了更长的4-胍基-Neu5Ac2en（扎那米韦）在支气管和肺中的保留时间，我们集中研究了带有4-胍基-Neu5Ac2en衍生物通过不可裂解的烷基醚键键合在其C-7位的超分子。我们首先发现唾液酸衍生物8的7-羟基的烷基化进展顺利，并产生了7-O-烷基-4-胍基-Neu5Ac2en衍生物13，其不仅对甲型流感病毒唾液酸酶而且对流感都表现出同等的抑制活性。细胞培养物中的病毒。接下来，我们合成了带有通过酰胺键连接的7-O-烷基-4-胍基-Neu5Ac2en衍生物的聚L-谷氨酰胺26，
• [EN] NEURAMINIDASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA NEURAMINIDASE
  申请人：TSRL INC

  公开号：WO2011123856A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Disclosed are neuraminidase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions with improved bioavailability and/or improved efficacy and methods of treating influenza using the compounds and pharmaceuticals compositions.

  揭示了具有改善生物利用度和/或改善疗效的神经氨酸酶抑制剂化合物和药物组合物，以及使用这些化合物和药物组合物治疗流感的方法。
• [EN] SIALOCHIMERIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS SIALOCHIMÉRIQUES
  申请人：THERAPICON SRL

  公开号：WO2011064303A1

  公开（公告）日：2011-06-03

  The present invention discloses a new class of compounds that exhibit an inhibitory effect on influenza virus type A and B, which may or may not be resistant to other drugs, as well as on other types of viruses, such as flavivirus but also on protozoa and other micro-organisms, their preparation methods, pharmaceutical formulations containing them and their use as medicinal products for the treatment of various conditions caused by particular microorganisms, including viruses, bacteria and protozoa, which affect animal and human health.

  本发明公开了一类新化合物，对甲型和乙型流感病毒具有抑制作用，这些病毒可能对其他药物具有或不具有抗药性，还对其他类型的病毒，如黄病毒以及原虫和其他微生物具有抑制作用，以及它们的制备方法、含有它们的药物配方以及它们作为药用产品用于治疗各种由特定微生物引起的疾病，包括影响动物和人类健康的病毒、细菌和原虫。
• METHOD FOR MANUFACTURING NEURAMINIC ACID DERIVATIVES
  申请人：DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED

  公开号：US20140018417A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  A method for manufacturing a compound represented by the formula (13): wherein R 2 represents a C 1 -C 4 alkyl group and Ac represents an acetyl group, including reacting a compound represented by the following formula (12): wherein R 2 represents a C 1 -C 4 alkyl group, Ac represents an acetyl group and Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, with water.

  一种制造化合物的方法，该化合物的化学式为（13）：其中R2代表C1-C4烷基，Ac代表乙酰基，包括将化学式为（12）的化合物与水反应，该化学式中R2代表C1-C4烷基，Ac代表乙酰基，Boc代表叔丁氧羰基。
• Method for Manufacturing Neuraminic Acid Derivatives
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：US20140356625A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The present invention provides methods for manufacturing neuraminic acid derivatives. [Means for solution] Methods for manufacturing compounds represented by the formula (I): [wherein R 1 represents a C 1 -C 19 alkyl group], or a pharmacologically acceptable salt thereof, using N-acetylneuraminic acid dihydrate as a starting raw material are provided.

  本发明提供了制造神经酸衍生物的方法。【解决方案】提供了使用N-乙酰神经酸二水合物作为起始原料制造公式（I）所代表的化合物的方法：[其中R1表示C1-C19烷基]，或其药学上可接受的盐。