多黏菌素B九肽盐酸盐 | 86408-36-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 多黏菌素B九肽盐酸盐
• 英文名称: H-Thr-L-α,γ-diaminobutyryl-cyclo(L-α,γ-diaminobutyryl-L-α,γ-diaminobutyryl-D-Phe-Leu-L-α,γ-diaminobutyryl-L-α,γ-diaminobutyryl-Thr)
• 英文别名: H-Thr-2,4-diaminobutyryl-cyclo[2,4-diaminobutyryl-2,4-diaminobutyryl-D-Phe-Leu-2,4-diaminobutyryl-2,4-diaminobutyryl-Thr]；H-Thr-Dab-cyclic-(Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr)；polymyxin B(1) nonapeptide；T-X-cyclo[X-X-DF-L-X-X-T]；polymixin B nonapeptide；polymyxin B nonapaptide；(2S,3R)-2-amino-N-[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]-3-hydroxybutanamide
• CAS: 86408-36-8
• 化学式: C₄₃H₇₄N₁₄O₁₁
• 分子量: 963.148
• InChiKey: PYHYGIPVYYRJHU-QWDNBKTCSA-N

物化性质

• 沸点：
  1456.2±65.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)
• 溶解度：
  水：≥100mg/mL（103.83mM）；二甲基亚砜：16.67 mg/mL（17.31 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.8
• 重原子数：
  68
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  433
• 氢给体数：
  16
• 氢受体数：
  16

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Polymyxin B非九肽是一种阳离子环肽，由酶解多粘菌素B产生。与多粘菌素B相比，其毒性较低，缺乏杀菌活性，但仍然能够破坏革兰氏阴性菌的外膜。

体外研究

Polymyxin B非九肽是由天然存在的多粘菌素B通过酶处理得到的一种阳离子环肽，能够增加革兰氏阴性细菌外膜对疏水抗生素的渗透性，这可能是由于其与细菌脂多糖（LPS）结合所致。

多肽

多粘菌素B九肽（86408-36-8）是由9个氨基酸组成的阳离子环肽，序列中含有5个Dab，主要官能团是氨基。这种多肽来自抗生素多粘菌素B，能够与革兰氏阴性细菌的外膜相互作用，从而通过促进疏水性扩散来增加膜的渗透性。

参考质量标准

• 外观：白色粉末
• 纯度（HPLC）≥98.0%
• 醋酸根含量≤12.0%
• 水分含量≤8.0%
• 肽含量≥80.0%
• 内毒素≤50EU/mg
• 氨基酸组成分析≤±10%

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多黏菌素B九肽盐酸盐 在 哌啶 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 polymyxin B1
  参考文献：
  名称：

  Preparation of tetra-Boc-protected polymyxin B nonapeptide

  摘要：

  A method for the selective tetra-Boc-protection of polymyxin B nonapeptide (PMBN) has been developed. Boc-ON selectively protects the amino side chains of the four diaminobutyric acid (Dab) residues in the presence of the N-terminal free amine. (c) 2007 Published by Elsevier Ltd.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2007.01.071
• 作为产物：
  描述：

  tetrakis(Nγ-trifluoroacetyl)-polymyxin B (2-10) hydrochloride 在 哌啶 、 水 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 多黏菌素B九肽盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Chemical Conversion of Natural Polymyxin B and Colistin to TheirN-Terminal Derivatives

  摘要：

  研究了天然多粘菌素 B 和秋水仙素（脂肪酰化环十肽）向多粘菌素 (2-10) 和秋水仙素 (2-10) 衍生物的化学转化。无 Nα 和侧链 Nγ 保护的非肽，即四(Nγ-三氟乙酰基)-多粘菌素 B (2-10) 和四(Nγ-三氟乙酰基)-考来霉素 (2-10)是通过对多粘菌素 B 和考来霉素进行三氟乙酰化，然后用 50% 甲磺酸进行化学裂解以去除 Nα-alkanoyl-Nγ- 三氟乙酰基-Dab-OH 而制备的。先在 Thr2 处进行选择性 Nα-酰化，然后用哌啶水溶液去除 Nγ-三氟乙酰基保护基团，Nγ-保护的非肽是半合成 N-末端衍生物的有用起始原料。此外，肉豆蔻酰基多粘菌素 B（2-10）和肉豆蔻酰基多粘菌素（2-10）对大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性仍为 2-4 毫摩尔毫升/升。它们还保留了较高的脂聚糖（LPS）结合活性。乙酰基多粘菌素 B（2-10）和乙酰基考利司汀（2-10）的生物活性很低，但对铜绿假单胞菌具有很高的杀菌活性，其 MIC 值为 2 nmol mL-1。三种经测试的革兰氏阴性细菌对乙酰-壬肽的不同敏感性表明，脂肪酰化多粘菌素肽的 N 端疏水特性是对大肠杆菌和伤寒沙门氏菌具有杀菌活性的必要条件，但对铜绿假单胞菌却不具有杀菌活性。

  DOI：

  10.1246/bcsj.80.543

文献信息

• [EN] FRET MOLECULAR PROBES WITH CLEAVABLE LINKERS FOR DETECTING BACTERIA AND/OR FUNGI IN VITRO AND IN VIVO<br/>[FR] SONDES MOLÉCULAIRES FRET AVEC LIEURS CLIVABLES PERMETTANT DE DÉTECTER DES BACTÉRIES ET/OU DES CHAMPIGNONS, IN VITRO ET IN VIVO
  申请人：UNIV EDINBURGH

  公开号：WO2016075481A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  An optical probe is provided comprising a probe element connected to a quencher by a cleavable linker; the probe element comprising a binding moiety, and a fluorophore being substantially fluorescently quenched by the quencher when the probe element is connected to the quencher by the cleavable linker; wherein the probe element is separated from the quencher when the cleavable linker is cleaved. Methods of using the probe are also provided.

  提供了一种光学探针，包括通过可切割连接物连接到猝灭剂的探针元件；所述探针元件包括结合基团和荧光物质，当通过可切割连接物将探针元件连接到猝灭剂时，荧光物质被猝灭剂大幅熄灭荧光；当可切割连接物被切割时，探针元件与猝灭剂分离。还提供了使用该探针的方法。
• Compounds
  申请人：Novacta Biosystems Limited

  公开号：US09234006B2

  公开（公告）日：2016-01-12

  Provided are compounds, the use of the said compounds in treatment, for example treatment of microbial infections, particularly by Gram negative bacteria. The compounds are polymyxin-based and are represented by the formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, where X is —NHC(O)—, —C(O)—, —OC(O)—, —CH2— or —SO2—; R5 represents C0-12 alkyl(C4-6 heterocyclyl), or C2-12 alkyl or C0-12 alkyl(C3-8 cycloalkylyl). and the alkyl or cycloalkylyl bears one, two or three hydroxyl groups, or a —NR6R7 group, or one —NR6R7 group and one or two hydroxyl groups; and R1 to R4 and R6 to R8 are as defined in the description.

  提供了化合物，所述化合物在治疗中的使用，例如治疗微生物感染，特别是革兰氏阴性细菌感染。这些化合物是基于多粘菌素的，并由以下公式（I）代表：和其药学上可接受的盐，其中X为—NHC(O)—，—C(O)—，—OC(O)—，—CH2—或—SO2—；R5代表C0-12烷基（C4-6杂环烷基），或C2-12烷基或C0-12烷基（C3-8环烷基）。烷基或环烷基带有一个、两个或三个羟基，或一个—NR6R7基团，或一个—NR6R7基团和一个或两个羟基；而R1至R4和R6至R8如描述中定义。
• Structure−Function Studies of Polymyxin B Nonapeptide:  Implications to Sensitization of Gram-Negative Bacteria
  作者：Haim Tsubery、Itzhak Ofek、Sofia Cohen、Mati Fridkin

  DOI：10.1021/jm0000057

  日期：2000.8.1

  cyclic peptide derived by enzymatic processing from the naturally occurring peptide polymyxin B, is able to increase the permeability of the outer membrane of Gram-negative bacteria toward hydrophobic antibiotics probably by binding to the bacterial lipopolysaccharide (LPS). We have synthesized 11 cyclic analogues of PMBN and evaluated their activities compared to that of PMBN. The synthetic peptides were

  多粘菌素B九肽（PMBN）是通过酶促处理从天然存在的肽多粘菌素B衍生而来的阳离子环肽，可能通过与细菌脂多糖（LPS）结合而增加革兰氏阴性菌对疏水性抗生素的渗透性）。我们已经合成了11种PMBN环状类似物，并比较了它们与PMBN的活性。合成肽在使大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对新霉素敏感以及从大肠杆菌LPS取代丹磺酰-PMBN的能力上远不如PMBN强。此外，与PMBN不同，没有类似物能够抑制铜绿假单胞菌的生长。根据环的大小来表征和识别PMBN的结构功能特征，正电荷与肽主链之间的距离，DPhe-Leu结构域的手性和带电基团的性质。显然，PMBN的结构对革兰氏阴性菌外膜的有效扰动以及LPS结合具有高度特异性。本研究进一步增加了我们对复杂的PMBN-LPS的理解，并可能使设计具有增强的革兰氏阴性外膜通透性的化合物成为可能。
• The Contribution of the<i>N</i>-Terminal Structure of Polymyxin B Peptides to Antimicrobial and Lipopolysaccharide Binding Activity
  作者：Naoki Sakura、Tatsuya Itoh、Yoshiki Uchida、Kazuhiro Ohki、Keiko Okimura、Kenzo Chiba、Yuki Sato、Hiroyuki Sawanishi

  DOI：10.1246/bcsj.77.1915

  日期：2004.10

  To elucidate the N-terminal structure–activity relationships of polymyxin B peptides, seven polymyxin B component peptides, the structures of which having been elucidated, and seven N-terminal fatty acid and/or amino acid deletion analogs were synthesized, and their antimicrobial activities determined. The lipopolysaccharide (LPS) binding activities of synthetic peptides were evaluated using [Dab(Dansyl-Gly)1]-polymyxin B3 (Dab; l-α,γ-diaminobutyric acid) as a fluorescent probe. The results indicated that the fatty acyl moiety was not indispensable for LPS binding, but the C9 fatty acyl groups of polymyxin B peptides contributed to the binding affinity to a slightly greater extent than C8 or C7. The fatty acyl moieties of polymyxin B contributed greatly to the antimicrobial activity, while the distinct N-terminal structures of polymyxin B1–B6, bearing normal-, iso-, or anteiso-fatty acids, or 3-hydroxy-fatty acid with chain lengths between C7 and C9, did not affect bactericidal potency.

  为了阐明多粘菌素 B 多肽 N 端结构与活性的关系，合成了 7 种已阐明其结构的多粘菌素 B 成分肽和 7 种 N 端脂肪酸和/或氨基酸缺失类似物，并测定了它们的抗菌活性。使用[Dab(Dansyl-Gly)1]-多粘菌素 B3（Dab；l-α,γ-二氨基丁酸）作为荧光探针，评估了合成肽的脂多糖（LPS）结合活性。结果表明，脂肪酰基对于 LPS 结合并非不可或缺，但多粘菌素 B 肽的 C9 脂肪酰基对结合亲和力的贡献略大于 C8 或 C7。多粘菌素 B 的脂肪酰基对抗菌活性有很大贡献，而多粘菌素 B1-B6 不同的 N 端结构（含有正常脂肪酸、异脂肪酸、反异脂肪酸或链长在 C7 和 C9 之间的 3-羟基脂肪酸）并不影响杀菌效力。
• A Convenient Chemoenzymatic Preparation of Chimeric Macrocyclic Peptide Antibiotics with Potent Activity against Gram-Negative Pathogens
  作者：Thomas M. Wood、Cornelis J. Slingerland、Nathaniel I. Martin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00176

  日期：2021.8.12

  potential of macrocyclic peptides that target Gram-negative outer membrane proteins (OMPs). Recently, it was reported that the antibacterial activities of OMP-targeting macrocyclic peptidomimetics of the antimicrobial peptide protegrin-1 are dramatically enhanced upon linking to polymyxin E nonapeptide (PMEN). In this study, we describe a convergent, chemoenzymatic route for the convenient preparation of such

  抗生素耐药性的持续上升，尤其是在革兰氏阴性病原体中，有可能破坏现代医学实践的许多方面。为了应对这一威胁，迫切需要利用未开发的细菌靶点的新型抗生素。在过去的十年中，许多研究强调了靶向革兰氏阴性外膜蛋白 (OMP) 的大环肽的抗菌潜力。最近，据报道，抗菌肽 protegrin-1 的 OMP 靶向大环肽模拟物的抗菌活性在与多粘菌素 E 九肽 (PMEN) 连接后显着增强。在这项研究中，我们描述了一种收敛的化学酶促途径，用于方便地制备此类缀合物。具体来说，我们研究了使用酰胺键形成和叠氮化物-炔烃连接将 OMP 靶向大环肽连接到 PMEN 结构单元（通过多粘菌素 E 的酶促降解获得）。通过这两种方法获得的缀合物对一系列革兰氏阴性病原体（包括多重耐药菌株）显示出有效的抗菌活性。