4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯 | 641569-97-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯
• 中文别名: 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯甲酸乙酯；尼罗替尼中间体3
• 英文名称: 4-methyl-3-[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid ethyl ester
• 英文别名: ethyl 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoate；ethyl 4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate；ethyl 4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzoate
• CAS: 641569-97-3
• 化学式: C₁₉H₁₈N₄O₂
• 分子量: 334.378
• InChiKey: SYTLMFJJRMLMIO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.233

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  77
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  应存放在2-8°C的环境中，避免光照，并保持在惰性气体中保存。

制备方法与用途

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯-D6是合成尼罗替尼-D6的重要中间体。作为一种标记类似物，它可能用于治疗慢性粒细胞白血病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  新型尼罗替尼类似物的合成及其抗血小板活性和体外癌细胞增殖功能的生物学评价

  摘要：

  尼罗替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)，可抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶活性和 Bcr-Abl 表达细胞的增殖以及其他恶性肿瘤。在本研究中，合成了新的尼洛替尼类似物并对其进行了充分表征。进行血小板聚集测定，并评估P-选择素和PAC-1的表达以及对健康内皮细胞增殖的影响。评估了E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白的表达和抗转移作用。与尼洛替尼相比，这些类似物以统计学上显着的方式抑制血小板聚集，同时当被 AA 激活时，它们对 P-选择素和 PAC-1 表达表现出强烈的抑制作用。所有三种类似物均导致 HepG2 细胞周期的有丝分裂阶段停滞，而与尼罗替尼相比，类似物 1 表现出最有效的细胞凋亡作用。有趣的是，它们都不促进 HUVEC 细胞凋亡。所有类似物均以不同量减少E-和N-钙粘蛋白的表达，而类似物-1和-3对HepG2细胞表现出相似的抗迁移作用。这项研究的结果揭示了开发

  DOI：

  10.3390/ph17030349
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-3-硝基苯甲酸 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 甲酸铵 、 对甲基苯甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 甲苯 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法

  摘要：

  本发明公开了一种制备N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺的方法，具体包括一下步骤：步骤1，该合成路线以3‑硝基‑4‑甲基苯甲酸为起始原料经乙酯化反应生成化合物2；步骤2，化合物2的硝基经钯碳氢化还原反应生成化合物3；步骤3，化合物3与腈胺水溶液反应，再经盐基互换得到化合物4；步骤4，化合物4与化合物6环合得到化合物7；步骤5，化合物7在碱性的作用下水解生成化合物8即N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺，本发明方法克服了现有技术存在的反应时间长、收率低、成本高、不利于工业化生产的缺陷，提供了一种收率高，环保经济十分适合工业化生产的制备方法。

  公开号：

  CN112745300A

文献信息

• Investigations into the Potential Role of Metabolites on the Anti-Leukemic Activity of Imatinib, Nilotinib and Midostaurin
  作者：Paul W. Manley

  DOI：10.2533/chimia.2019.561

  日期：——

  The efficacy and side-effects of drugs do not just reflect the biochemical and pharmacodynamic properties of the parent compound, but often comprise of cooperative effects between the properties of the parent and active metabolites. Metabolites of imatinib, nilotinib and midostaurin have been synthesised and evaluated in assays to compare their properties as protein kinase inhibitors with the parent drugs. The N-desmethyl-metabolite of imatinib is substantially less active than imatinib as a BCR-ABL1 kinase inhibitor, thus providing an explanation as to why patients producing high levels of this metabolite show a relatively low response rate in chronic myeloid leukaemia (CML) treatment. The hydroxymethylphenyl and N-oxide metabolites of imatinib and nilotinib are only weakly active as BCR-ABL1 inhibitors and are unlikely to play a role in the efficacy of either drug in CML. The 3-(R)-HO-metabolite of midostaurin shows appreciable accumulation following chronic drug administration and, in addition to mutant forms of FLT3, potently inhibits the PDPK1 and VEGFR2 kinases (IC50 values

  药物的功效和副作用不仅仅反映了母化合物的生化和药效特性，而且通常包括母化合物和活性代谢物之间的协同效应。已经合成和评估了伊马替尼、尼洛替尼和米多斯他林的代谢物，以比较它们作为蛋白激酶抑制剂的特性与母药的区别。伊马替尼的N-去甲基代谢物作为BCR-ABL1激酶抑制剂的活性明显低于伊马替尼，这解释了为什么产生高水平该代谢物的患者在慢性髓细胞白血病（CML）治疗中显示相对较低的反应率。伊马替尼和尼洛替尼的羟甲基苯和N-氧代谢物作为BCR-ABL1抑制剂的活性很弱，不太可能在CML中发挥作用。米多斯他林的3-(R)-HO-代谢物在长期用药后显示出明显的积累，并且除了FLT3的突变形式外，还强力抑制PDPK1和VEGFR2激酶（IC50值

• Design, Synthesis and Biological Evaluation of Pyridin-3-yl pyrimidines as Potent Bcr-Abl Inhibitors
  作者：Xiaoyan Pan、Jinyun Dong、Hongping Gao、Fang Wang、Yanmin Zhang、Sicen Wang、Jie Zhang

  DOI：10.1111/cbdd.12272

  日期：2014.5

  The preliminary results indicated that some compounds were promising anticancer agents. Compounds A2, A8, and A9 exhibited potent Bcr‐Abl inhibitory activity, suggesting that aniline containing halogen substituents might be important for biological activity. Molecular docking was carried out to investigate the binding mode of them with Bcr‐Abl. Details of synthesis and SAR studies of these compounds are

  合成了一系列的吡啶-3-基嘧啶，并对其Bcr-Abl抑制和抗癌活性进行了评估。初步结果表明，某些化合物是有前途的抗癌药。化合物A2，A8和A9表现出强大的Bcr-Abl抑制活性，表明含卤素取代基的苯胺可能对生物活性很重要。进行了分子对接以研究它们与Bcr-Abl的结合模式。描述了这些化合物的合成和SAR研究的细节。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF NILOTINIB
  申请人：Kompella Amala

  公开号：US20130210847A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  The present invention relates a process for the preparation of a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which process comprises converting a compound of formula (IV): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, into the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及一种用于制备化合物的方法的公式(I)：或其药用可接受盐，该方法包括将公式(IV)的化合物：或其药用可接受盐转化为公式(I)的化合物或其药用可接受盐。
• [EN] INHIBITORS OF TYROSINE KINASES<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2004005281A1

  公开（公告）日：2004-01-15

  The invention relates to compounds of formula (I) Wherein the substituents R1, R2 and R4 have the meaning as set forth and explained in the description of the invention, to processes for the preparation of these compounds, pharmaceutical compositions containing same, the use thereof optionally in combination with one or more other pharmaceutically active compounds for the therapy of a disease which responds to an inhibition of protein kinase activity, especially a neoplastic disease, in particular leukaemia, and a method for the treatment of such disease.

  该发明涉及式(I)的化合物，其中取代基R1、R2和R4的含义如所述并在发明说明中解释，以及制备这些化合物的方法，含有相同化合物的药物组合物，其可选择与一个或多个其他药用活性化合物结合使用，用于治疗对蛋白激酶活性抑制产生反应的疾病，尤其是肿瘤性疾病，特别是白血病，以及用于治疗此类疾病的方法。
• [EN] SYNTHESIS OF 6-METHYL-N1-(4-(PYRIDIN-3-YL)PYRIMIDIN-2-YL)BENZENE-1,3-DIAMINE<br/>[FR] SYNTHÈSE DE 6-MÉTHYL-N1-(4-(PYRIDIN-3-YL)PYRIMIDIN-2-YL)BENZÈNE-1,3-DIAMINE
  申请人：ESCO ASTER PTE LTD

  公开号：WO2021074138A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Processes and useful intermediates for the synthesis of the tyrosine kinase inhibitors Formula (II) nilotinib and Formula (IV) imatinib. Key intermediates, method for their synthesis and their use in a divergent synthesis, making use of a Curtius rearrangement, to nilotinib and imatinib are described.

  用于合成酪氨酸激酶抑制剂 Formula (II) 尼洛替尼和 Formula (IV) 伊马替尼的过程和有用中间体。描述了关键中间体、其合成方法以及它们在分散合成中的使用，利用库尔修斯重排法制备尼洛替尼和伊马替尼。