N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸-L-脯氨酸 | 103300-91-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 赖氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸-L-脯氨酸
• 中文别名: N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨；N2-1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸-L-脯氨酸；N2-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸-L-脯氨酸
• 英文名称: N^ε-(trifluoroacetyl)-N^α-<(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl>-L-lysyl-L-proline
• 英文别名: N2 - ((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline；N2-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline；N^ε-(trifluoroacetyl)-N^α-[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-lysyl-L-proline；(S)-1-((S)-2-(((S)-1-Ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino)-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)hexanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid；(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-6-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 103300-91-0
• 化学式: C₂₅H₃₄F₃N₃O₆
• 分子量: 529.557
• InChiKey: WEPXGLCNGPXOQG-UFYCRDLUSA-N

物化性质

• 熔点：
  78 °C
• 沸点：
  714.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.268±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸-L-脯氨酸 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以92%的产率得到赖诺普利
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度赖诺普利的制备工艺

  摘要：

  本发明提供了一种高纯度赖诺普利的合成方法，采用L‑脯氨酸弱碱性复合铵盐来代替现有技术中的L‑脯氨酸强碱复合盐(如四甲基氢氧化铵、氢氧化钠)，与赖诺普利氢化物(II)在DCC和N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)存在下缩合，后水解得到赖诺普利。该制备方法从源头上控制了特定杂质N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)的生成，使得得到的赖诺普利及其二水合物符合药品标准，适用于工业化大生产。

  公开号：

  CN109705010A
• 作为产物：
  描述：

  L-脯氨酸 、 N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸 在 tetrabutylammonium carbonate 、 N-羟基丁二酰亚胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 乙醇 、 四氢呋喃 为溶剂， 反应 9.17h， 生成 N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸-L-脯氨酸
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度赖诺普利的制备工艺

  摘要：

  本发明提供了一种高纯度赖诺普利的合成方法，采用L‑脯氨酸弱碱性复合铵盐来代替现有技术中的L‑脯氨酸强碱复合盐(如四甲基氢氧化铵、氢氧化钠)，与赖诺普利氢化物(II)在DCC和N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)存在下缩合，后水解得到赖诺普利。该制备方法从源头上控制了特定杂质N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)的生成，使得得到的赖诺普利及其二水合物符合药品标准，适用于工业化大生产。

  公开号：

  CN109705010A

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PRODUCTION OF LISINOPRIL<br/>[FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE LISINOPRIL
  申请人：EOS ECZACIBASI OZGUN KIMYASAL

  公开号：WO2004000874A1

  公开（公告）日：2003-12-31

  The present invention provides a process for preparing N2-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine and lisinopril thereof. Lisinopril shows excellent angiotensin converting enzyme inhibitor activity. Friedel-Crafts acylation of benzene with maleic anhydride in the presence of AlCl¿3? affords trans-β-benzoylacrylic acid. Treatment of benzoylacrylic acid with HCl gas in ethanol gives ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate in high yield. The coupling reaction between ethyl 2-chloro-4-oxo-4-phenylbutyrate and trifluoroacetyl-L-lysine benzyl ester in the presence of a base pair and sodium iodide produces alkyl lydine derivative with a good diastereoselectivity. Catalytic hydrogenation of lysine derivative with palladium gives N?2¿-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-N6-trifluoroacetyl-L-lysine. This intermediate is activated to form cyclic N-anhydride by using N,N-carbonyldiimidazole and coupled with L-proline methyl ester hydrochloride to give fully protected lisinopril derivative, which is converted into crude lisinopril by hydrolysis.

  本发明提供了一种制备N2-[1(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸及其琥珀酸二乙酯盐（Lisinopril）的方法。Lisinopril表现出优异的血管紧张素转换酶抑制活性。在AlCl3存在下，苯与马来酸酐进行Friedel-Crafts酰化反应，得到反式-β-苯甲酰丙烯酸。将苯甲酰丙烯酸与HCl气体在乙醇中处理，高收率得到乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯。在碱对和碘化钠存在下，乙酸2-氯-4-氧代-4-苯基丁酯与三氟乙酰-L-赖氨酸苄酯进行偶联反应，产生具有良好对映选择性的烷基赖氨酸衍生物。使用钯进行催化氢化，得到N2-[1(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸。使用N,N-羰基二咪唑激活该中间体形成环状N-酐，并与L-脯氨酸甲酯盐偶联，形成完全保护的Lisinopril衍生物，通过水解转化为粗Lisinopril。
• Reduktive Aminierung einer Aminosäure oder eines Aminosäure-Derivates mit einer Alpha-Ketosäure oder einem Alpha-Ketosäurederivat
  申请人：DEGUSSA AG

  公开号：EP0523449A2

  公开（公告）日：1993-01-20

  2.1. N-substituierte α-Aminosäuren bzw. Dipeptide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzymes (ACE), Vertreter sind beispielsweise Enalapril und Ramipril. Diese Verbindungen lassen sich durch hydrogenolytische Umsetzung eines primären Amins mit einem Keton darstellen, die bekannten Verfahren sind jedoch schwierig zu reproduzieren und enthalten meist noch erhebliche Mengen an Nebenprodukten. Mit dem neuen Verfahren sollen gute Ausbeuten bei weniger Nebenprodukten und ohne zusätzliche hohe Kosten erhalten werden. 2.2. Die hydrogenolytische Umsetzung wird erfindungsgemäß unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base vorgenommen, wobei bei den anorganischen Basen basisches Aluminiumoxid bevorzugt ist. Durch Verwendung chiraler organischer Basen wird die Entstehung eines Diastereomeren begünstig. 2.3. ACE, Blutdruckregulatoren.

  2.1 N-取代的α-氨基酸或二肽是生产血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的重要中间体，例如依那普利和雷米普利。这些化合物可通过伯胺与酮的氢解反应生成，但已知工艺难以复制，通常仍含有大量副产品。新工艺的目的是以较少的副产品和不增加高昂的成本获得较高的产量。 2.2 根据本发明，氢解反应是在加入有机或无机碱的情况下进行的，无机碱以碱式氧化铝为佳。使用手性有机碱有利于形成非对映异构体。 2.3 ACE，血压调节剂。
• METHOD OF CRYSTALLIZING N?2 -((S)-1-ETHOXYCARBONYL-3-PHENYLPROPYL)-N?6 -TRIFLUOROACETYL-L-LYSYL-L-PROLINE
  申请人：KANEGAFUCHI KAGAKU KOGYO KABUSHIKI KAISHA

  公开号：EP0645398A1

  公开（公告）日：1995-03-29

  A method of crystallizing N²-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline by using at least one compound represented by the general formula CR¹R²R³R⁴ as the solvent for crystallization and, if required, a subsidiary solvent for controlling the crystallization condition.

  一种使 N²-((S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸结晶的方法，该方法使用至少一种通式 CR¹R²R³R⁴ 所代表的化合物作为结晶溶剂，必要时还使用一种用于控制结晶条件的辅助溶剂。
• Process for crystallizing N2-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline
  申请人：KANEGAFUCHI KAGAKU KOGYO KABUSHIKI KAISHA

  公开号：EP1243594A1

  公开（公告）日：2002-09-25

  A process for crystallizing N2-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline using one or a mixture of at least two kinds of compound having the general formula: CR1R2R3R4 as a crystallizing solvent, optionally with an auxiliary solvent which controls crystallization condition.

  一种结晶 N2-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酸的工艺，使用一种或至少两种具有通式的化合物的混合物：CR1R2R3R4 作为结晶溶剂，可选择使用控制结晶条件的辅助溶剂。
• Synthesis of semisynthetic dipeptides using N-carboxyanhydrides and chiral induction on Raney nickel. A method practical for large scale
  作者：Thomas J. Blacklock、Richard F. Shuman、John W. Butcher、Willard E. Shearin、John Budavari、Victor J. Grenda

  DOI：10.1021/jo00239a029

  日期：1988.2