伊卢多啉 | 864821-90-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 伊卢多啉
• 中文别名: 依卢多啉；艾沙杜林；艾沙度林
• 英文名称: eluxadoline
• 英文别名: 5-[[[(2S)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-di-methylphenyl]-1-oxopropyl] [(1S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino]methyl]-2-methoxybenzoic acid；5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethylphenyl)propionyl]-[1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoic acid；5-[[[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethylphenyl)propanoyl]-[(1S)-1-(5-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino]methyl]-2-methoxybenzoate
• CAS: 864821-90-9
• 化学式: C₃₂H₃₅N₅O₅
• 分子量: 569.66
• InChiKey: QFNHIDANIVGXPE-FNZWTVRRSA-N

物化性质

• 熔点：
  >180°C (dec.)
• 沸点：
  834.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.284±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  165
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Eluxadoline的代谢目前尚不清楚，然而证据表明有限的葡萄糖醛酸化形成了一种酰基葡萄糖醛酸代谢物，然后该代谢物被排入尿液中。

The metabolism of eluxadoline is currently unclear, however evidence suggests limited glucoronidation forms an acyl glucuronide metabolite that is then excreted into urine.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在临床试验的预注册阶段，接受埃尔鲁沙定治疗的受试者血清转氨酶升高并不常见，在综合分析中，高于正常上限3倍的ALT升高在埃尔鲁沙定治疗组中发生率为2%至3%，而在安慰剂治疗组中发生率为1%。更详细的分析发现，在埃尔鲁沙定治疗中罕见出现显著的ALT和AST升高，这在安慰剂治疗中并未见到。这些更显著的升高有时伴有腹痛和奥狄括约肌痉挛的迹象（这种情况可能在接受阿片类药物治疗后发生）或胰腺炎。这些异常大多发生在没有胆囊或有过胰腺炎或肝胆病史的患者中。在埃尔鲁沙定获得批准并更广泛使用之后，食品药品监督管理局收到了超过一百份关于胰腺炎的报告（包括2例死亡），并且对埃尔鲁沙定在没有胆囊的人中使用给予了“黑框”警告。这些反应的临床特征尚未被很好地描述，但它们通常在治疗的前几周内出现，表现为严重的腹痛和呕吐，有时伴有显著的ALT和AST升高，淀粉酶和脂肪酶可能升高也可能不升高。黄疸罕见，肝功能测试异常最可能是由于部分胆管阻塞。目前尚未有因埃尔鲁沙定治疗引起的严重急性肝炎或急性肝衰竭的报告。

In preregistration clinical trials, serum aminotransferase elevations were uncommon during eluxadoline therapy and in pooled analyses ALT elevations above 3 times the upper limit of normal occurred in 2% to 3% of eluxadoline- vs 1% of placebo-treated subjects. More detailed analysis found rare instances of marked ALT and AST elevations with eluxadoline therapy, not seen with placebo treatment. These more marked elevations were sometimes accompanied by abdominal pain and signs of sphincter of Oddi spasm (as can occur with opioid therapy) or pancreatitis. The abnormalities also arose largely in patients without a gallbladder or with a history of pancreatitis or hepato-biliary disease. Subsequent to the approval of eluxadoline and its more widescale use, over a hundred reports of pancreatitis (including 2 deaths) were reported to the Food and Drug Administration and eluxadoline was given a “black box” warning regarding its use in persons without a gallbladder. The clinical features of these reactions have not been well described, but they typically arise within the first few weeks of treatment with severe abdominal pain and vomiting sometimes accompanied by marked ALT and AST elevations with or without increases in amylase and lipase. Jaundice is rare and the liver test abnormalities are most likely due to partial bile duct obstruction. There have been no reports of severe acute hepatitis or acute liver failure attributed to eluxadoline therapy.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在哺乳期间使用艾卢沙杜林的信息。由于它具有阿片类药物激动剂的作用，因此建议使用其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of eluxadoline during breastfeeding. Because it has opioid agonist activity, an alternate drug is preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

百分之八十一

81%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Eluxadoline的口服吸收较差——估计为1.02%，这可能是由于体外胃肠道通透性差，以及其两性离子特性导致在胃肠道pH范围内分子带负电荷。

The oral absorption of eluxadoline is poor - estimated to be 1.02%, this could be attributed to poor in vitro GI permeability, and its zwitterionic nature leading to a negatively charged molecule across the GI pH range.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

82%通过粪便排出，小于1%通过尿液排出。

82% excreted in feces, <1% excreted in urine.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境

制备方法与用途

艾沙度林——治疗腹泻型肠易激综合征的新药

2017年5月27日，美国FDA批准Furiex制药公司研发的艾沙度林（Eluxadoline）上市，商品名Viberzi。艾沙度林是一种μ-阿片受体激动剂，通过作用于μ-阿片受体来治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）。它是一种首创的口服有效、局部作用药物，具有独特的机制；该药兼具阿片受体活性，是μ受体拮抗剂，同时还是delta和kappa阿片受体激动剂。服用时建议在进食后使用，能显著缓解IBS-D患者的腹痛及腹泻症状。

腹泻型肠易激综合征：一种多因素肠胃疾病

腹泻型肠易激综合征是一种持续性腹痛、腹泻并影响肠道功能的多因素肠胃道紊乱疾病。据统计，女性患者数量约为男性的两倍。在美国，该病患者总数达到1500万；而在欧洲，则有约1300万患者。

艾沙度林的研发历程

艾沙度林最初由美国Furiex公司研发，在2014年7月，森林公司（Forest Lab）以14.7亿美元收购了Furiex，获得了这一品种。随后，瑞士阿特维斯以250亿美元的价格购得森林公司，从而将艾沙度林收入囊中。

利福昔明：另一个治疗选择

值得注意的是，在腹泻型肠易激综合征领域，还有加拿大Valeant Pharma公司的新药利福昔明（Rifaximin），商品名为Xifaxan。利福昔明是通过收购Salix Pharma获得的品种，并已获准用于肝性脑病（HE）和非侵入性大肠杆菌导致的腹泻适应症。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊卢多啉 在 硫酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 5-({[(2S)-2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimetylphenyl)propanoyl][(1S)-1-(4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoic acid sulphate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF ELUXADOLINE
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE D'ÉLUXADOLINE

  摘要：

  本发明的目的是提供公认的药用固体形式的公式（I）的艾路沙多林以及其制备方法。这些艾路沙多林的固体形式是通过在适当的溶剂中结晶艾路沙多林游离碱或通过在适当的溶剂或溶剂混合物中与适当的无机酸或有机酸反应艾路沙多林游离碱而制备的。制备的固体形式具有适用于制药工业和新药形式制剂的适当的物理化学特性。（公式（I））

  公开号：

  WO2018046028A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺 在 盐酸 、 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 水 、 溶剂黄146 、 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉 、 lithium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 伊卢多啉
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ELUXADOLINE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ELUXADOLINE

  摘要：

  本发明涉及一种制备Eluxadoline或其药学上可接受的盐及其中间体的方法。本发明还涉及一种制备Eluxadoline结晶形式a的方法。 (I)

  公开号：

  WO2019058271A1

文献信息

• Tetrazolones as a Carboxylic Acid Bioisosteres
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20160213648A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present disclosure provides compounds that include a tetrazolone derivative of a carboxyl group of an active agent. This disclosure also relates to pharmaceutical compositions that include these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing these compounds.

  本公开提供了包括活性剂羧基的四唑酮衍生物的化合物。本公开还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和疾病的方法，以及制备这些化合物的过程。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ELUXADOLINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'ÉLUXADOLINE .
  申请人：SUN PHARMACEUTICAL IND LTD

  公开号：WO2017208156A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  The present invention relates to an improved process for the preparation of eluxadoline and its intermediates and that includes the use of an aqueous surfactant solution in the preparation of N2-[(benzyloxy)carbonyl]-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-L-alaninamide, an intermediate in the preparation of eluxadoline.

  本发明涉及一种改进的工艺，用于制备eluxadoline及其中间体，其中包括在制备N2-[(benzyloxy)carbonyl]-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-L-alaninamide时使用水性表面活性剂溶液，该中间体是制备eluxadoline的中间体。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPIOID MODULATORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE MODULATEURS D'OPIOÏDES
  申请人：QUIM SINTETICA S A

  公开号：WO2019197274A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  It is described an industrially viable and advantageous process for the preparation of mixed µOR agonist/δOR antagonists (9). The invention also discloses the intermediates obtained in the process.

  本发明描述了一种工业上可行和有利的方法，用于制备混合的μOR激动剂/δOR拮抗剂(9)。本发明还揭示了在该过程中获得的中间体。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-[[[(2S)-2-AMINO-3-[4-(AMINOCARBONYL)-2,6-DIMETHYLPHENYL]-1-OXOPROPYL][(1S)-1-(4-PHENYL-1H-IMIDAZOL-2-YL)ETHYL]AMINO]METHYL-2-METHOXYBENZOIC ACID AND ITS POLYMORPHS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'ACIDE 5-[[[(2S)-2-AMINO-3-[4-(AMINOCARBONYL)-2,6-DIMÉTHYLPHÉNYL]-1-OXOPROPYL][(1S)-1-(4-PHÉNYL-1H-IMIDAZOL-2-YL)ÉTHYL]AMINO]MÉTHYL-2-MÉTHOXYBENZOÏQUE ET SES POLYMORPHES
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD

  公开号：WO2017191650A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  The present invention relates to an improved process for the preparation of 5-[[[(2S)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl]- l -oxopropyl][(l S)-l -(4-phenyl-l H-imidazol-2-yl)ethyl]amino]methyl]-2-methoxybenzoic acid compound of formula-1, and polymorphs thereof, the compound of formula- 1 is further represented by the following structural formula:

  本发明涉及一种改进的制备5-[[[(2S)-2-氨基-3-[4-(氨基甲酰基)-2,6-二甲基苯基]-1-氧代丙基][(1S)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基]氨基甲基]-2-甲氧基苯甲酸化合物及其多晶形式的方法，化合物的分子式-1进一步由以下结构式表示：
• [EN] NEW STABLE SOLVATE CRYSTALLINE FORMS OF ELUXADOLINA<br/>[FR] NOUVELLES FORMES CRISTALLINES DE SOLVATE STABLES D'ELUXADOLINE
  申请人：EUTICALS SPA

  公开号：WO2017153471A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  Two new stable non stoichiomeric crystalline solvate forms of Eluxadoline with 4-methylpentan-2-one or methyl terf-butylether are described as well as the process for the production of the same. The solvate form with 4-methylpentan-2-one is defined as "Eluxadoline form gamma" whereas the solvate with methyl terfbutylether is defined as "Eluxadoline form delta". Form gamma may be obtained by slurrying Eluxadoline amorphous form in 4-methylpentan-2-one; form delta may be obtained by slurrying Eluxadoline form gamma in methyl terf-butylether.

  介绍了两种新的稳定的非化学计量结晶溶剂化物形式的Eluxadoline，其中一种是与4-甲基戊酮或甲基叔丁基醚结晶的形式，同时还介绍了它们的生产过程。用4-甲基戊酮溶剂的溶剂化物形式被定义为“Eluxadoline γ形”，而用甲基叔丁基醚的溶剂化物形式被定义为“Eluxadoline δ形”。γ形可以通过在4-甲基戊酮中搅拌Eluxadoline非晶态形式来获得；δ形可以通过在甲基叔丁基醚中搅拌Eluxadoline γ形来获得。