比尼替尼 | 606143-89-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 比尼替尼
• 中文别名: 贝美替尼
• 英文名称: binimetinib
• 英文别名: MEK162；ARRY-162；6-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2-hydroxyethoxy)-amide；5-[(4-bromo-2-fluorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide；5-((4-bromo-2-fluorophenyl)amino)-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide；ARRY 438162；Mektovi；6-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide
• CAS: 606143-89-9
• 化学式: C₁₇H₁₅BrF₂N₄O₃
• 分子量: 441.232
• InChiKey: ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >203oC (dec.)
• 密度：
  1.67
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  88.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

主要代谢途径是葡萄糖醛酸化，其中UGT1A1贡献了高达61%的binimetinib代谢。Binimetinib的其他代谢途径包括N-脱烷基化、酰胺水解以及侧链乙烷二醇的丢失。由CYP1A2和CYP2C19产生的活性代谢物M3代表了8.6%的binimetinib暴露。在单次口服45毫克放射性标记的binimetinib后，循环中约60%的放射性活性AUC在血浆中归因于binimetinib。

The primary metabolic pathway is glucuronidation with UGT1A1 contributing up to 61% of the binimetinib metabolism. Other pathways of binimetinib metabolism include N-dealkylation, amide hydrolysis, and loss of ethane-diol from the side chain. The active metabolite M3 produced by CYP1A2 and CYP2C19 represents 8.6% of the binimetinib exposure. Following a single oral dose of 45 mg radiolabeled binimetinib, approximately 60% of the circulating radioactivity AUC in plasma was attributable to binimetinib.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于母乳喂养期间使用binimetinib的临床信息。由于binimetinib有97%与血浆蛋白结合，且药物的半衰期为3.5小时，乳汁中的含量可能较低。然而，制造商建议在binimetinib治疗期间及最后一剂后的至少3天内停止哺乳。对于同时服用encorafenib的患者，制造商建议在binimetinib治疗期间及最后一剂后的至少2周内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of binimetinib during breastfeeding. Because binimetinib is 97% bound to plasma proteins, and the half-life of the drug is 3.5 hours, the amount in milk is likely to be low. However, the manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during binimetinib therapy and for at least 3 days after the final dose. For patients taking the combination with encorafenib, the manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during binimetinib therapy and for at least 2 weeks after the final dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Binimetinib与人体血浆蛋白的结合率为97%，血液与血浆的比值为0.72。

Binimetinib is 97% bound to human plasma proteins and the blood-to-plasma ratio is 0.72

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在药代动力学研究中，口服给药后，至少有50%的比尼米替尼剂量被吸收，达到最高浓度（Tmax）的中位时间为1.6小时。在健康受试者中，与高脂肪、高热量餐（大约包含150卡路里的蛋白质、350卡路里的碳水化合物和500卡路里的脂肪）一同服用单剂量MEKTOVI 45毫克对比尼米替尼的暴露量没有影响。

Following oral administration in a pharmacokinetic study, at least 50% of the binimetinib dose was absorbed with a median time to maximum concentration (Tmax) of 1.6 hours. The administration of a single dose of MEKTOVI 45 mg with a high-fat, high-calorie meal (consisting of approximately 150 calories from protein, 350 calories from carbohydrate, and 500 calories from fat) in healthy subjects had no effect on binimetinib exposure.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康受试者单次口服45毫克放射性标记的binimetinib后，给药剂量的62%（其中32%未变化）在粪便中回收，而31%（其中6.5%未变化）在尿液中回收。

Following a single oral dose of 45 mg radiolabeled binimetinib in healthy subjects, 62% (32% unchanged) of the administered dose was recovered in the feces while 31% (6.5% unchanged) was recovered in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

几何平均（CV%）表观分布容积的比尼米替尼为92升（45%）

The geometric mean (CV%) of apparent volume of distribution of binimetinib is 92 L (45%)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

20.2 升/小时 (24%)

20.2 L/h (24%)

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

适应症

Binimetinib（MEK162）是一种口服的MEK1和MEK2抑制剂。在一项涉及71例黑色素瘤患者的II期临床研究中，所有入组患者接受45 mg/次、每日两次的治疗。结果显示，NRAS突变患者的客观缓解率为10%，而MEK突变患者的这一比例为43%。

Binimetinib（MEK162）

Binimetinib是一种有效的MEK1/2抑制剂，在无细胞试验中IC50值为12 nM。该药物可在人类非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中诱导G1期细胞周期阻滞和凋亡，并诱导自噬。

靶点

Target	Value
MEK (Cell-free assay)	12 nM

体外研究

• ARRY-438162（625 nM）抑制破骨细胞分化，IC50值为39 nM。
• ARRY-438162（10 μM）抑制破骨细胞再吸收，IC50值为625 nM。
• 该药物对成骨细胞分化的轻微影响（2 μM）。
• ARRY-438162是一种有效的、选择性的ATP非竞争性MEK1/2抑制剂，在细胞水平上可抑制pERK，IC50值为11 nM。
• 1 μM的MEK162与2 μM的MK-2206联用，可以完全逆转表达RSK的MCF7细胞的抗性。

体内研究

• ARRY-438162按10 mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）和佐剂诱发性关节炎（AIA），每天两次，显著降低疾病严重程度。
• 按1 mg/kg和3 mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎模型，分别抑制踝关节直径增加27%和50%，而Ibuprofen处理则抑制46%。
• 10 mg/kg剂量的药物按每天两次给药方式显著抑制了大鼠胶原诱导性关节炎的病变（炎症、软骨损伤、血管翳形成和骨吸收），分别在1 mg/kg和3 mg/kg剂量下，这些指标分别被抑制了32%和60%。
• 3 mg/kg和10 mg/kg剂量处理大鼠佐剂诱发性关节炎模型，AIA踝关节直径分别减少了11%和34%，与对照组相比显著减少。
• 在10 mg/kg和30 mg/kg的剂量下处理的大鼠佐剂诱发性关节炎模型中，与对照组相比显著抑制了踝关节肿胀，并且在10 mg/kg剂量下完全抑制血清中IL-6浓度。30 mg/kg剂量的药物处理后相对脾脏重量减少，骨吸收和炎症被显著抑制。
• ARRY-438162（6 mg/kg，每天两次）与BEZ235联用，在免疫缺陷小鼠模型中注射MCF7-RSK4细胞，显著降低了肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  比尼替尼 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以69.51%的产率得到5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS FOR INHIBITING OR DEGRADING TARGET PROTEINS, COMPOSITIONS, COMPRISING THE SAME, METHODS OF THEIR MAKING, AND METHODS OF THEIR USE
  [FR] COMPOSÉS POUR INHIBER OU DÉGRADER DES PROTÉINES CIBLES, COMPOSITIONS LES COMPRENANT, LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本文提供了一些异双官能团化合物，这些化合物可用作靶向泛素化的调节剂。本文还提供了包含这些化合物的药学上可接受的组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗各种疾病、状况或障碍的方法和组合物。

  公开号：

  WO2022235698A1
• 作为产物：
  描述：

  6-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester 在 盐酸 、 乙醇 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 比尼替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS OF PREPARATION OF BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE BENZIMIDAZOLE

  摘要：

  该应用程序提供苯并咪唑化合物的制备过程，例如Binimetinib和Selumetinib。此外，该申请还提供了Binimetinib和Selumetinib制备过程的中间体。

  公开号：

  WO2020212832A1
• 作为试剂：
  描述：

  6-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid-(2-tert-butoxyethoxy)amide 、 、 乙腈 、 磷酸 在 氢氧化钾 、 比尼替尼 作用下， 以 water ethanol 为溶剂， 20.0~63.0 ℃ 、1.33 MPa 条件下， 反应 27.75h， 以providing 6-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2-hydroxyethyoxy)-amide (Compound A) as a white powder的产率得到比尼替尼
  参考文献：
  名称：

  PREPARATION OF AND FORMULATION COMPRISING A MEK INHIBITOR

  摘要：

  本发明涉及制备6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟乙氧基)-酰胺的工艺，制备结晶的6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟乙氧基)-酰胺的工艺以及有用的中间体。此外，本文还提供了包含该结晶化合物的药物组合物。

  公开号：

  US20160168103A1

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015051241A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本发明描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及用于治疗与激酶活性相关的疾病和状况的化合物、药物组合物和方法，包括PI3激酶活性。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF PI3K-GAMMA MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR PI3K-GAMMA
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015143012A1

  公开（公告）日：2015-09-24

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括PI3激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和状况的治疗方法，包括PI3激酶活性的化合物、药物组合物和治疗方法。