Asunaprevir; (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺 | 630420-16-5

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: Asunaprevir; (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺
• 中文别名: 阿那匹韦；Asunaprevir;(1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺；阿舒瑞韦
• 英文名称: asunaprevir
• 英文别名: BMS-650032；tert-butyl ((S)-1-((2S,4R)-4-((7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy)-2-(((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate；tert-butyl N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-(7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy-2-[[(1R,2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 630420-16-5
• 化学式: C₃₅H₄₆ClN₅O₉S
• 分子量: 748.297
• InChiKey: XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N

物化性质

• 熔点：
  149-150oC
• 密度：
  1.37
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  191
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

阿舒纳普雷韦尔通过肝脏代谢。[A18434]其代谢主要是由CYP3A介导的氧化反应所标记。[L2287]阿舒纳普雷韦尔似乎能轻微诱导自身的代谢，从循环剂量中，大约5%的给药剂量是由代谢物形成的。[L2278]阿舒纳普雷韦尔的代谢物是在单氧化和双氧化、N-脱烷基化、异喹啉环丢失和O-脱甲基化之后形成的。所有的代谢反应形成大约15种代谢物，研究报道主要的代谢活性由CYP3A4和CYP3A5执行，CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6也有一些轻微的活性。[L2293]

Asunaprevir is metabolized by the liver.[A18434] The metabolism is mainly marked by oxidative reactions mediated by the activity of CYP3A.[L2287] Asunaprevir seems to weakly induce its own metabolism and from the circulating dose, just about 5% of the administered dose is formed by metabolites.[L2278] The metabolites of asunaprevir are formed after mono- and bis-oxidation, N-dealkylation, loss of isoquinoline ring and O-demethylation. All the metabolic reactions form about 15 metabolites and studies have reported that the main metabolic activity is performed by CYP3A4 and CYP3A5 with some minor activity from CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6.[L2293]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

毒性研究表明，与阿舒纳普雷维尔相关的致癌或遗传毒性潜力。在过量情况下，临床研究未报告意外的有害事件。[L2287]阿舒纳普雷维尔在临床前研究中对生育能力没有影响。已经证实，阿舒纳普雷维尔在胃肠道和肝脏中局部化，因此观察到肝转氨酶升高以及铁代谢的改变，血清蛋白降低。这些影响不是进行性的，阿舒纳普雷维尔通常耐受性良好。[L2278]

Toxicity studies showed no carcinogenic nor genotoxic potential related to asunaprevir. In case of overdose, clinical studies reported no unexpected adverse events.[L2287]Asunaprevir had no effects on fertility in preclinical studies. It has been shown that asunaprevir gets localized in GI tract and liver and thus, increased in hepatic transaminases were observed as well as changes in iron metabolism, decreased in serum proteins. These effects are not progressive and asunaprevir was generally well tolerated.[L2278]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿舒那帕韦的蛋白结合率非常高，可以达到超过99%的给药剂量，且与剂量无关。用人Caco-2细胞进行的体外研究表明，阿舒那帕韦是P-糖蛋白、OATP1B1和OATP2B1的底物。[L2287]

Protein binding of asunaprevir is very high and it can reach more than 99% of the administered dose independently of the dose. In vitro studies with human Caco-2 cells indicated that asunaprevir is a substrate of P-gp, OATP1B1 and OATP2B1.[L2287]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在临床前研究中，阿舒纳普雷维尔显示出较高的肝血比。在给药后30分钟内迅速吸收。[L2278]临床药代动力学研究显示tmax为2-4小时。[A18434]药代动力学资料显示，在100毫克剂量下，稳态Cmax和AUC分别为572 ng/ml和1887 ng·h/ml，呈剂量比例关系。阿舒纳普雷维尔的绝对生物利用度据报道为9.3%。如果与高脂肪饮食一起服用，阿舒纳普雷维尔的吸收会增加。[L2287]

In preclinical studies, asunaprevir showed a high liver-to-plasma AUC ratio. It is rapidly absorbed within 30 minutes of administration.[L2278] Clinical pharmacokinetic studies showed a tmax of 2-4 hours.[A18434] The pharmacokinetic profile act in a dose-proportional manner and in a dose of 100 mg the steady-state Cmax and AUC was 572 ng/ml and 1887 ng.h/ml. The absolute bioavailability is reported to be 9.3%. The absorption of asunaprevir is increased if it is accompanied by a high-fat diet.[L2287]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

阿舒纳普雷韦尔主要通过粪便排出。[A18434] 从给药剂量中，84%通过粪便排出，主要是以代谢物的形式，不到1%的剂量以代谢物的形式在尿液中回收。在粪便中回收的未改变的阿舒纳普雷韦尔仅占剂量的7.5%。[L2287]

Asunaprevir is primarily eliminated via the feces.[A18434] From the administered dose, 84% is excreted by feces mainly as metabolites and less than 1% of the dose is recovered as metabolites in the urine. The proportion of unchanged asunaprevir recovered in feces represents only 7.5% of the dose.[L2287]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在稳态下，注册的分销体积为194升。

The registered volume of distribution at steady state is 194 L.[L2287]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

临床药代动力学研究表明平均口服清除率为302-491 L/h。

Clinical pharmacokinetic studies showed a mean oral clearance of 302-491 L/h.[A18434]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

适应症

用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）基因1型感染患者，包括伴有代偿性肝硬化的患者。

生物活性

Asunaprevir (BMS-650032) 是一种口服有效的HCV NS3抑制剂。NS3是病毒复制蛋白加工所需的蛋白酶。

靶点

目标	值
1b（J4L6S）	0.3 nM
1a（H77）	0.7 nM
6a（HK-6A）	0.9 nM
4a（ED43）	1.6 nM
5a（SA13）	1.7 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Asunaprevir; (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺 在 三氟乙酸 、 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 乙醚 为溶剂， 反应 0.33h， 以100%的产率得到(2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-((7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy)-N-((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Hepatitis C Virus Inhibitors

  摘要：

  揭示了具有一般公式的丙型肝炎病毒抑制剂。还揭示了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物来抑制HCV的方法。

  公开号：

  US20090274652A1
• 作为产物：
  描述：

  1,7-dichloroisoquinolin-4-ol 在 potassium tert-butylate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 三甲基硅烷化重氮甲烷 作用下， 以 正己烷 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 49.5h， 生成 Asunaprevir; (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  口服有效的NS3蛋白酶抑制剂Asunaprevir（BMS-650032）的发现，可用于治疗丙型肝炎病毒感染

  摘要：

  asunaprevir的发现（BMS-650032，24）进行说明。NS3 / 4A酶的这种三肽酰基磺酰胺抑制剂目前正在治疗丙型肝炎病毒感染的III期临床试验中。通过采用离体兔心脏模型筛选心血管（CV）负债（HR和SNRT的变化）来发现24种，这些负债是导致该化学系列BMS-605339中较早的铅停用的原因（1），来自临床试验。与CV效应有关的结构-活性关系（SAR）确定了分子P2 *亚位点的微小结构变化对给定化合物的CV谱具有重大影响。在大鼠和狗中的抗病毒活性，临床前PK谱和毒理学研究支持BMS-650032的临床开发（24）。

  DOI：

  10.1021/jm500297k

文献信息

• CYCLOPROPYLBORONIC COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING SAME AND USE THEREOF
  申请人：DIVERCHIM

  公开号：US20150329566A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  Cyclopropylboronic compounds, the preparation process thereof and the use thereof.

  环丙基硼化合物，其制备方法及用途。
• Efficient and Saturated Red Light‐Emitting Electrochemical Cells Based on Cationic Iridium(III) Complexes with EQE up to 9.4 %
  作者：Guang‐Xiang Yu、Chien‐Hsiang Lin、You‐Xuan Liu、Rong‐Huei Yi、Guan‐Yu Chen、Chin‐Wei Lu、Hai‐Ching Su

  DOI：10.1002/chem.201902887

  日期：2019.10.28

  demonstrate a series of five red-emitting cationic iridium complexes (RED1--RED5) with 2,2'-biquinoline ligands and test their electroluminescence (EL) characteristics in LECs. The Commission Internationale de l'Eclairage (CIE) 1931 coordinates for the LECs based on these complexes are all beyond the National Television System Committee (NTSC) red standard point (0.67, 0.33). The maximal EQE of the neat-film

  固态发光电化学电池（LEC）具有多个优点，例如低电压操作，与惰性金属电极的兼容性，大面积柔性基板以及简单的可溶液处理的设备体系结构。但是，大多数关于饱和红色LEC的研究显示出较低或中等的器件效率（外部量子效率（EQE）<3.3％）。在这项工作中，我们演示了一系列5种带有2,2'-联喹啉配体的红色发射阳离子铱配合物（RED1-RED5），并在LEC中测试了它们的电致发光（EL）特性。基于这些综合体的LEC的国际照明委员会（CIE）1931坐标超出了美国国家电视系统委员会（NTSC）的红色标准点（0.67，0.33）。整张基于RED1的LEC的最大EQE达到7.4％。最红的复合物RED3掺杂在发蓝光的宿主复合物BG中，以制造宿主-客体LEC。主客体LEC的最大EQE（1 wt％复合物RED3）达到9.4％，这是饱和红色LEC报道的最高EQE。
• [EN] TRIPEPTIDES INCORPORATING DEUTERIUM AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS<br/>[FR] TRIPEPTIDES INCORPORANT DU DEUTÉRIUM EN TANT QU'INHIBITEURS DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2012166459A1

  公开（公告）日：2012-12-06

  Hepatitis C virus inhibitors having the general formula (I) [INSERT CHEMICAL STRUCTURE HERE] are disclosed. Compositions comprising the compounds and methods for using the compounds to inhibit HCV are also disclosed.

  本文揭示了具有通式（I）[插入化学结构]的丙型肝炎病毒抑制剂。还揭示了包含这些化合物的组合物以及使用这些化合物抑制HCV的方法。
• PROCESS FOR MAKING HCV PROTEASE INHIBITORS
  申请人：ABBVIE INC.

  公开号：US20130178630A1

  公开（公告）日：2013-07-11

  Efficient processes for making HCV protease inhibitors are described. In one embodiment, the process uses novel idazolide derivatives of vinyl-ACCA.

  描述了制造HCV蛋白酶抑制剂的高效过程。在一种实施例中，该过程使用了新型咪唑酰乙烯基-ACCA衍生物。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF N-(TERT-BUTOXYCARBONYL)-3-METHYL-L-VALYL-(4R)-4-((7-CHLORO-4-METHOXY-1-ISOQUINOLINYL)OXY)-N-((1R,2S)-1-((CYCLOPROPYLSULFONYL)CARBAMOYL)-2-VINYLCYCLOPROPYL)-L-PROLINAMIDE<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE N-(TERT-BUTOXYCARBONYL)-3-MÉTHYL-L-VALYL-(4R)-4-((7-CHLORO-4-MÉTHOXY-1-ISOQUINOLINYL)OXY)-N-((1R,2S)-1-((CYCLOPROPYLSULFONYL)CARBAMOYL)-2-VINYLCYCLOPROPYL)-L-PROLINAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2009085659A1

  公开（公告）日：2009-07-09

  The present disclosure generally relates to crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N-((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide. The present disclosure also generally relates to a pharmaceutical composition comprising one or more of the crystalline forms, as well of methods of using the crystalline forms in the treatment of Hepatitis C virus (HCV) and methods for obtaining such crystalline forms.

  本公开涉及N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R,2S)-1-((环丙磺酰)氨基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺的晶体形式。本公开还涉及包含一种或多种晶体形式的制药组合物，以及使用这些晶体形式治疗丙型肝炎病毒（HCV）的方法和获得这些晶体形式的方法。