amodiaquine hydrochloride | 69-44-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: amodiaquine hydrochloride
• 英文别名: amodiaquine dihydrochloride；amodiaquin dihydrochloride；4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]-2-(diethylaminomethyl)phenol;hydrochloride
• CAS: 69-44-3
• 化学式: C₂₀H₂₄ClN₃O*2Cl
• 分子量: 428.789
• InChiKey: KBTNVJNLEFHBSO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：125 mg/mL（291.52 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  48.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933499090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

药物相互作用

1. 与其它抗疟药同时使用时，粒性细胞缺乏症发生率较高。
2. 与三硅酸镁和白陶土同时服用，氯喹的胃肠吸收会下降；阿莫地喹的作用可能类似氯喹。
3. 在皮下注射狂犬病疫苗的同时服用氯喹预防疟疾时，可能会干扰抗体产生。在使用阿莫地喹时应特别注意。

注意事项

阿莫地喹的临床前研究估计到了其诱变和遗传毒性效应。细菌诱变实验显示对沙门菌属的诱导作用较弱，但尚无妊娠期服用阿莫地喹剂量的研究数据以及由此引起的器官或结构畸形的相关资料。据报告，在妊娠期服用氯喹后出现几例先天性畸形（法洛四联症、先天性甲状腺功能减退、脉络膜视网膜炎耳聋）。氯喹能通过胎盘屏障，但阿莫地喹是否同样如此尚无定论。在妊娠期使用阿莫地喹未发现先天畸形，尽管如此，有研究者认为应禁用阿莫地喹以避免风险；其他研究者则认为即使缺乏足够资料证明其安全性，在没有找到可替代药物之前也不应限制其使用。WHO也认识到了阿莫地喹的毒性，但目前尚无妊娠期禁用的数据支持，因此需要进一步的研究。

生物活性

Amodiaquine dihydrochloride（Amodiaquin dihydrochloride）是一种4-氨基喹啉类抗疟药，有效且口服活性良好，是组胺N-甲基转移酶的抑制剂，Ki值为18.6 nM。Amodiaquine dihydrochloride也是一种Nurr1激动剂，并特异性结合到Nurr1的配体结合域中，EC50约为20 μM。

靶点

• EC50: ~20 μM (Nurr1-LBD (配体结合域))
• 组胺N-甲基转移酶

体外研究

Amodiaquine（10-20 μM；4小时）治疗能以剂量依赖的方式抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS）表达。在24小时内，5 μM Amodiaquine显著抑制6-OHDA诱发的主要多巴胺神经元死亡和多巴胺摄取，并在大鼠PC12细胞中观察到其神经保护作用。

RT-PCR

• 细胞系：原代小胶质细胞
• 浓度：10 μM、15 μM、20 μM
• 孵育时间：4小时
• 结果：以剂量依赖方式抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS）表达。

体内研究

Amodiaquine（40 mg/kg；腹腔注射；每日；3天；雄性ICR小鼠）治疗能减少脑室内出血周围激活的微胶质细胞/巨噬细胞及星形胶质细胞的活化。Amodiaquine还抑制了脑室内出血诱导的IL-1β、CCL2和CXCL2 mRNA表达，并改善了小鼠的运动功能。

动物模型

• 雄性ICR小鼠（8-10周龄），诱导颅内出血（ICH）
• 剂量：40 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射；每日；3天
• 结果：减少脑室内出血周围激活的微胶质细胞/巨噬细胞及星形胶质细胞的活化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  amodiaquine hydrochloride 在 gold 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 40.0h， 以32%的产率得到去乙基阿莫地喹
  参考文献：
  名称：

  用于药物分子氧化 N-脱烷基化的纳米多孔金催化剂：一种合成 N-脱烷基化代谢物的方法

  摘要：

  促进药物发现：我们描述了一种在纳米多孔金 (NPG) 催化剂上选择性催化 N-脱烷基化药物分子的新方法，可产生有价值的 N-脱烷基代谢物和中间体。本研究中检查的各种示例表明，药物分子在 NPG 上的有氧催化 N-脱烷基化具有广泛的范围，支持 N-去乙基化、N-去异丙基化和 N-去甲基化，将 3° 胺转化为 2° 胺或 2° 胺至 1° 胺。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202200040
• 作为产物：
  描述：

  对乙酰氨基酚 在 盐酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 amodiaquine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法。该方法为连续三步反应制备法，具有不分离反应步骤中制得的中间产物，直接制得阿莫地喹等特点。本发明的方法工艺简单，占用设备少，操作简便，以水为反应溶剂体系的污染少，适于工业化生产。

  公开号：

  CN105503718A

文献信息

• Lewis Acid-Catalyzed Generation of CC and CN Bonds on π-Deficient Heterocyclic Substrates
  作者：Matteo Staderini、Maria Laura Bolognesi、J. Carlos Menéndez

  DOI：10.1002/adsc.201400674

  日期：2015.1.12

  to the efficient and completely regioselective generation of aromatic CC and CN bonds. The method is simple, rapid, general and inexpensive, and can be performed without the use of dried solvents. Most of the synthetized compounds are new and in many cases the work‐up required only filtration. Furthermore, this is the first example of the use of a Lewis acid as a catalyst for heteroarylation, vinylation

  在催化量的三氯化铟的存在下，对一系列卤化的氮杂环和不同种类的亲核试剂进行聚焦微波辐照可有效且完全区域选择性地生成芳族CC和CN键。该方法简单，快速，通用且廉价，并且可以在不使用干燥溶剂的情况下进行。大多数合成的化合物都是新化合物，在许多情况下，仅需过滤即可进行后处理。此外，这是使用路易斯酸作为催化剂在π缺陷杂环底物上进行杂芳基化，乙烯基化和胺化反应的第一个例子。
• Molecular geometry of antimalarial amodiaquine in different crystalline environments
  作者：Agata Semeniuk、Agnieszka Niedospial、Justyna Kalinowska-Tluscik、Wojciech Nitek、Barbara J. Oleksyn

  DOI：10.1016/j.molstruc.2007.03.065

  日期：2008.3

  The crystal structures of antimalarial drug amodiaquine in the form of its free base and two salts, dihydrochloride monohydrate and tetrachlorocobaltate(II), were determined with X-ray single crystal diffractometry. Their conformations and intermolecular interactions are compared to those found in the crystalline amodiaquine dihydrochloride, postulated to contain hydroxyl anion, and in the powder amodiaquine

  抗疟药阿莫地喹的晶体结构以其游离碱和两种盐、二盐酸盐一水合物和四氯钴酸盐 (II) 的形式通过 X 射线单晶衍射测定。它们的构象和分子间相互作用与在结晶阿莫地喹二盐酸盐（假定含有羟基阴离子）和粉末二水合阿莫地喹二盐酸盐中发现的结构和分子间相互作用进行了比较。通过 B3LYP 计算优化了阿莫地喹阳离子及其游离碱的分子结构，并与在结晶状态下观察到的结构进行了比较。
• Process Development for the Manufacture of the Antimalarial Amodiaquine Dihydrochloride Dihydrate
  作者：Mukut Gohain、Modibo S. Malefo、Phaladi Kunyane、Chantal Scholtz、Sangeeta Baruah、Andile Zitha、Gerrit van der Klashorst、Hannes Malan

  DOI：10.1021/acs.oprd.3c00205

  日期：2024.1.19

  A robust process for the manufacture of the active pharmaceutical ingredient (API) amodiaquine dihydrochloride dihydrate (ADQ, 3), an important antimalarial, is reported. The process consists of a three-step synthetic route that involves a Mannich reaction, substitution with 4,7-dichloroquinoline (4,7-DCQ, 5), and rehydration. Additionally, a cost-competitive process for the production of 4,7-DCQ (5)

  据报道，一种用于制造活性药物成分 （API） 阿莫地喹二盐酸盐二水合物 （ADQ， 3） 的稳健工艺，这是一种重要的抗疟药。该过程包括三步合成路线，包括 Mannich 反应、用 4,7-二氯喹啉 （4,7-DCQ， 5） 取代和再水化。此外，还报道了一种具有成本竞争力的 4,7-DCQ （5） 生产工艺，其中 4,7-DCQ （5） 是分四个步骤从间氯苯胺 （7） 制备的。获得 4-乙酰氨基-2-（二乙氨基甲基）苯酚 （14）、4,7-DCQ （5） 和 ADQ （3），收率分别为 92%、89% 和 90%。还报告了 4,7-DCQ 和 ADQ 的成本核算和过程质量强度。
• Antimalarial Dual Drugs Based on Potent Inhibitors of Glutathione Reductase from <i>Plasmodium falciparum</i>
  作者：Wolfgang Friebolin、Beate Jannack、Nicole Wenzel、Julien Furrer、Thomas Oeser、Cecilia P. Sanchez、Michael Lanzer、Vanessa Yardley、Katja Becker、Elisabeth Davioud-Charvet

  DOI：10.1021/jm7009292

  日期：2008.3.13

  Plasmodium parasites are exposed to higher fluxes of reactive oxygen species and need high activities of intracellular antioxidant systems providing a steady glutathione flux. As a future generation of dual drugs, 18 naphthoquinones and phenols (or their reduced forms) containing three different linkers between the 4-aminoquinoline core and the redox active component were synthesized. Their antimalarial effects have been characterized in parasite assays using chloroquine-sensitive and -resistant strains of Plasmodium, alone or in drug combination, and in the Plasmodium berghei rodent model. In particular, two tertiary amides 34 and 36 showed potent antimalarial activity in the low nanomolar range against CQ-resistant parasites. The ability to compete both for (Fe-III)protoporphyrin and for chloroquine transporter was determined. The data are consistent with the presence of a carrier for uptake of the short chloroquine analogue 2 but not for the potent antimalarial amide 34, suggesting a mode of action distinct from chloroquine mechanism.
• Synthesis of metal complexes of antimalarial drugs and in vitro evaluation of their activity against plasmodium falciparum
  作者：Nadira Wasi、H.B. Singh、A. Gajanana、A.N. Raichowdhary

  DOI：10.1016/s0020-1693(00)83277-6

  日期：1987.2