5-(4-([6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy)benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride | 223132-38-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 5-(4-([6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy)benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride
• 英文别名: 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride
• CAS: 223132-38-5
• 化学式: C₂₇H₂₆N₄O₄S*ClH
• 分子量: 539.055
• InChiKey: TYQIADLRQRJBLH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：25 mg/mL（43.44 mM；需要超声波）H2O：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.46
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Inolitazone dihydrochloride（Efatutazone dihydrochloride）是一种高亲和力的PPARγ激动剂，其活性依赖于PPARγ。该化合物具有抑制生长的作用，IC50值为0.8 nM。

靶点

• PPARγ

体外研究

Inolitazone dihydrochloride（Efatutazone dihydrochloride）上调细胞周期激酶抑制子p21WAF1/CIP1的表达。沉默p21WAF1/CIP1可使细胞对Inolitazone产生抗性。在转染了PPRE3-tk-luc的DRO细胞中，10 nM剂量的Inolitazone激活了依赖于PPARγ：RXRα的转录作用，在瞬时转染实验中得到了验证。罗格列酮（Rosiglitazone）和三戈利特罗（Troglitazone）在相同浓度下的EC50值分别为1 nM、65 nM 和 631 nM，而IC50值分别为0.8 nM、75 nM 和 1412 nM。Inolitazone仅特异性激活PPARγ，而不激活PPARα或PPARδ。

在RIE大鼠小肠细胞系中进行瞬时转染实验，以适当PPAR同工型（γ、α 或 δ）和与 luciferase 报告基因相连的PPRE3-tk-luc 融合响应元件为载体，仅在存在PPARγ的情况下显示出增加的萤火虫酶活性。

10 nM Inolitazone 通过依赖于PPARγ的机制抑制DRO细胞生长。

体内研究

Inolitazone dihydrochloride（Efatutazone dihydrochloride）与紫杉醇联合使用，在体外和体内显示出抗增殖活性，并且对ATC肿瘤生长具有最小影响。通过将Inolitazone添加到食谱中，然后在DRO肿瘤细胞植入裸鼠前进行给药，可以剂量依赖性地抑制肿瘤生长。

最高剂量（0.025% Inolitazone）可在第32天使肿瘤增长减少94.4%，其中10只动物中有5只未表现出可检测的肿瘤。在0.0025%治疗组中，肿瘤增长减少了62.3%，而在0.00025%剂量下未观察到抑制作用。

开始时未让肿瘤建立，在DRO或ARO肿瘤细胞植入后一周给予小鼠0.025% Inolitazone 治疗。在第35天，治疗组的小鼠显示出对DRO和ARO肿瘤生长的抑制率分别为68.9%和48.3%，而对照组则没有这种抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4-([6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy)benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride 在 盐酸 、 水 作用下， 反应 1.08h， 生成 5-(4-([6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy)benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride monohydrate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/99944

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  5-(4-([6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy)benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride monohydrate 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 5-(4-([6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]methoxy)benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  WO2008/99944

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Amine derivative compounds
  申请人：SANKYO COMPANY, LIMITED

  公开号：US20030078426A1

  公开（公告）日：2003-04-24

  An amine compound of the formula (I): 1 wherein R 1 represents an optionally substituted carbamoyl group, etc., R 2 represents a hydrogen atom, etc., R 3 represents a C 1 -C 10 alkyl group etc., W 1 , W 2 and W 3 are the same or different and each represent a single bond or a C 1 -C 8 alkylene group, X, Y and Q represent a sulfur atom, etc., Z represents a ═CH— group, etc., Ar represents a benzene ring, etc. and L represents a hydrogen atom, etc., or a pharmacologically acceptable salt thereof. These compounds are useful in the treatment and/or prophylaxis of diseases such as diabetes, hyperlipemia, arteriosclerosis, cancer, etc.

  化合物的结构式（I）如下：其中R1代表可选择取代的氨基甲酰基团，R2代表氢原子等，R3代表C1-C10烷基等，W1、W2和W3相同或不同，每个代表单键或C1-C8烷基链，X、Y和Q代表硫原子等，Z代表═CH—基团等，Ar代表苯环等，L代表氢原子等，或其药理学上可接受的盐。这些化合物在治疗和/或预防糖尿病、高脂血症、动脉硬化、癌症等疾病方面具有用处。
• [EN] INTERMEDIATE OF 6-SUBSTITUTED-1-METHYL-1-H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING SAME<br/>[FR] INTERMÉDIAIRE DE SYNTHÈSE D'UN DÉRIVÉ DE 1-MÉTHYL-1H-BENZIMIDAZOLE 6-SUBSTITUÉ ET MÉTHODE DE SYNTHÈSE DUDIT INTERMÉDIAIRE
  申请人：SANKYO CO

  公开号：WO2006035685A1

  公开（公告）日：2006-04-06

  Disclosed are novel production intermediates (IIa) and (III) of a 6-substituted-1-methyl-1-H-benzimidazole derivative (I) as a publicly-known pharmaceutically active ingredient. Also disclosed is a production method suitable for mass synthesis of N-(5-substituted-2-nitrophenyl)-N-methylamines (II) as production intermediates. Further disclosed is a method for efficiently producing a 6-substituted-1-methyl-1-H-benzimidazole derivative (I) from a production intermediate (II) through a short process. The present invention relates to a method for producing a compound (I) represented by the formula below and a production intermediate of the compound (I). (III) (I) (In the formula, R2 represents a phenyl group which may have a substituent such as a C1-C6 alkyl group or the like, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom.)

  本发明涉及一种新型生产中间体(IIa)和(III)，用作公开的药用活性成分的6-取代-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的生产中间体。还公开了一种适用于大规模合成N-(5-取代-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)的生产中间体的生产方法。此外，还公开了一种通过短路程从生产中间体(II)高效生产6-取代-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的方法。本发明涉及一种表示为下式的化合物(I)及其生产中间体(III)的制备方法。(在公式中，R2表示苯基，可以有类似于C1-C6烷基的取代基，X表示氧原子、硫原子或氮原子。)
• CRYSTAL OF THIAZOLIDINEDIONE COMPOUND, AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：EP2305673A1

  公开（公告）日：2011-04-06

  Thiazolidinedione compound crystalline forms useful as a bulk material for the manufacture of a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ activator or an anticancer pharmaceutical composition are provided, which are hydrate crystalline forms of 5-(4-[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-l-methyl-l-H-benzimi dazol-2-yl]methoxy}benzyl)-l,3-thiazolidine-2,4-dione represented by Formula (I) below and of its dihydrochloride.

  提供了一种晶体形式的噻唑烷二酮化合物，作为制造过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激活剂或抗癌药物组合物的原料，所述晶体形式为5-(4-[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的水合晶体形式，其化学式如下 (I)，以及其二盐酸盐晶体形式。
• METHOD FOR MANUFACTURING A 6-SUBSTITUTED 1-METHYL-1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND AN INTERMEDIATE OF SAID METHOD
  申请人：Ikeuchi Yutaka

  公开号：US20120238759A1

  公开（公告）日：2012-09-20

  A method for manufacturing a 6-substituted 1-methyl-1H-benzimidazole derivative represented by the formula (IV) wherein R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group. A 4-substituted N 2 -methylbenzene-1,2-diamine derivative is prepared from a particular 5-substituted N-methyl-2-nitroaniline derivative, subsequently reacting the resulting compound with 4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy}acetic acid or an acid chloride or a mixed acid anhydride thereof, and subsequently subjecting the resulting compound to intramolecular dehydration condensation. A compound of the formula (II) wherein R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a protective group for the nitrogen atom, and R 2 represents a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom is prepared and used as an intermediate.

  一种制备6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法，该衍生物的化学式为（IV），其中R3代表氢原子或C1-C4烷基。首先从特定的5-取代N-甲基-2-硝基苯胺衍生物制备4-取代N2-甲基苯1,2-二胺衍生物，然后将所得化合物与4-[(2,4-二氧杂环戊烷-1,3-二酮-5-基)甲基]苯氧基}乙酸或其酸氯或混合酸酐反应，最后将所得化合物进行分子内脱水缩合反应。化合物的化学式为（II），其中R1代表氢原子、C1-C4烷基或氮原子的保护基，R2代表氢原子或氮原子的保护基，该化合物作为中间体使用。
• PROPHYLACTIC AGENT AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR CATARACT, MEDICINAL COMPOSITION FOR PREVENTING AND/OR TREATING CATARACT, USE OF PPAR ACTIVATOR FOR PRODUCING SAME, AND EYEDROPS
  申请人：University of Fukui

  公开号：EP3733203A1

  公开（公告）日：2020-11-04

  Provided are agents for prevention and therapeutic treatment of cataract that act by a different mechanism from conventional agents, and use of a PPAR activator for production of such agents. An agent for prevention and/or therapeutic treatment of cataract, containing a PPAR activator as an active ingredient, is used.

  本发明提供了预防和治疗白内障的药剂，其作用机理与传统药剂不同，还提供了使用 PPAR 激活剂生产此类药剂的方法。一种用于预防和/或治疗白内障的药剂含有 PPAR 激活剂作为活性成分。