2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸 | 5722-93-0

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物 - 羧酸酯及其衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸
• 中文别名: 阿考替胺中间体1
• 英文名称: 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoic acid
• 英文别名: 3,4-dimethoxy-6-hydroxybenzoic acid；4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzoic acid；4,5-dimethoxysalicylic acid；2-hydroxy-4,5-dimethoxy-benzoic acid；2-Hydroxy-4,5-dimethoxy-benzoesaeure；2-Oxy-4.5-dimethoxy-benzoesaeure
• CAS: 5722-93-0
• 化学式: C₉H₁₀O₅
• 分子量: 198.175
• InChiKey: RUBXSZYVSFYJQR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  213-214℃ (decomposition)
• 沸点：
  361.5±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.335±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  76
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2918990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

用途

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸是制备盐酸阿考替胺的医药中间体。

制备 2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成

在反应瓶中加入2,4,5-三羟基苯甲酸（51.1g，0.3mol）、氢氧化钠（40g）和乙醇1000mL，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3mL碘甲烷（1mol），滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应5小时。通过TLC监测反应完成情况，然后自然冷却，减压蒸除溶剂，加入2000mL水，用3×1500mL乙酸乙酯萃取，合并有机层并用3×2000mL水洗涤至水层无色。再用无水MgSO4干燥，过滤后减压浓缩，得到60.7g 2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，HPLC纯度为99.4%，收率为94.8%。

2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸的合成

向反应瓶中加入氢氧化钠（20.0g，0.5mol）和水（200mL），搅拌至澄清后，将采用实施例1方法制备的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯（0.25mol）悬浮于碱溶液中，并维持温度在50℃。搅拌约2.0小时后，通过TLC显示反应完全，控制温度低于10℃下滴加稀盐酸调节pH值至4.5，然后进行搅拌、过滤和干燥，最终得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸47.0g。摩尔收率为94.3%，HPLC纯度为99.5%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸 生成 3,4-二甲氧基苯酚
  参考文献：
  名称：

  ROTENONE. XV. THE STRUCTURE OF DERRIC ACID

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja01361a033
• 作为产物：
  描述：

  2,4,5-三甲氧基苯甲酸 在 aluminum (III) chloride 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 盐酸 作用下， 以 甲苯 、 水 为溶剂， 反应 2.5h， 以94%的产率得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  木糖苷G三甲基醚通过烯胺酮中间体的木糖化学启发合成

  摘要：

  已经从原理上可以从木糖化学（木质生物质）来源衍生的前体和溶剂实现了简明的高收率的lamellarin G三甲基醚合成。该路线是相对绿色的，因为一些反应是在没有溶剂或相对温和的溶剂的情况下进行的。另外，避免了产物的色谱纯化，并且仅进行一次水性后处理。合成的新颖性在于用于构建中心吡咯环的烯胺酮的中间体。该产品的总产率是迄今为止报道的最高的。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.9b01604

文献信息

• [EN] ANTIVIRAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIVIRAUX
  申请人：ALIOS BIOPHARMA INC

  公开号：WO2015026792A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  Disclosed herein are new antiviral compounds, together with pharmaceutical compositions that include one or more antiviral compounds, and methods of synthesizing the same. Also disclosed herein are methods of ameliorating and/or treating a paramyxovirus viral infection with one or more small molecule compounds. Examples of paramyxovirus infection include an infection caused by human respiratory syncytial virus (RSV).

  本文披露了新的抗病毒化合物，以及包括一种或多种抗病毒化合物的药物组合物，以及合成这些化合物的方法。本文还披露了使用一种或多种小分子化合物改善和/或治疗副粘病毒病毒感染的方法。副粘病毒感染的例子包括由人类呼吸道合胞病毒（RSV）引起的感染。
• [EN] APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASE DE RÉGULATION DU SIGNAL DE L'APOPTOSE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：FRONTHERA U S PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：WO2019051265A1

  公开（公告）日：2019-03-14

  Described herein are ASK1 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising said compounds. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of blood disease, autoimmune disorders, pulmonary disorders, hypertension, inflammatory diseases, fibrotic diseases, diabetes, diabetic nephropathy, renal diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, acute lung injuries, acute or chronic liver diseases, and neurodegenerative diseases.

  本文描述了ASK1抑制剂和包含该化合物的药物组合物。所述化合物和组合物对于治疗血液疾病、自身免疫性疾病、肺部疾病、高血压、炎症性疾病、纤维化疾病、糖尿病、糖尿病肾病、肾脏疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、急性肺损伤、急性或慢性肝病以及神经退行性疾病具有用处。
• Salicylanilides as inhibitors of the protein tyrosine kinase epidermal growth factor receptor
  作者：Christoph Liechti、Urs Séquin、Guido Bold、Pascal Furet、Thomas Meyer、Peter Traxler

  DOI：10.1016/j.ejmech.2003.09.010

  日期：2004.1

  pharmacophore model for ATP-competitive inhibitors interacting with the active site of the EGFR protein tyrosine kinase and a putative binding mode of 4-anilinoquinazoline suggest that a salicylic acid function could serve as the pharmacophore replacement of a pyrimidine ring. Superpositions by CAMM of salicylanilides with the potent EGFR tyrosine kinase inhibitor 4-[(3'-chlorophenyl)amino]-6,7-dimethoxyquinazoline

  ATP竞争性抑制剂与EGFR蛋白酪氨酸激酶活性位点相互作用的药效团模型和推定的4-苯胺基喹唑啉结合模式表明，水杨酸功能可以用作嘧啶环的药效团替代。CAMM将水杨酰苯胺与有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂4-[（3'-氯苯基）氨基] -6,7-二甲氧基喹唑啉叠加显示水杨酰苯胺应作为酪氨酸激酶抑制剂。合成了一系列水杨酰苯胺，并确定了它们对酪氨酸激酶的抑制活性。实际上，其中一些确实被证明是有效的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。最有效的是28、16、20、6和15，IC（50）在23-71 nM范围内。
• Incorporation of nitric oxide donor into 1,3-dioxyxanthones leads to synergistic anticancer activity
  作者：Jie Liu、Cao Zhang、Huailing Wang、Lei Zhang、Zhenlei Jiang、Jianrun Zhang、Zhijun Liu、Heru Chen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.072

  日期：2018.5

  based on molecular similarity strategy. Incorporation of nitrate into 1,3-dioxyxanthones with electron-donating groups at 6–8 position brought about synergistic anticancer effect. Among them, compound 4g-4 was confirmed the most active agent against HepG-2 cells growth with an IC50 of 0.33 ± 0.06 μM. It dose-dependently increased intramolecular NO levels. This activity was attenuated by either NO scavenger

  五十1,3- dioxyxanthone硝酸盐（4A〜中，N = 1-6），设计并基于分子相似策略合成。将硝酸盐掺入1,3-二氧杂蒽酮中具有给电子基团的6-8位可产生协同的抗癌作用。其中，化合物4g-4被证实是最有效的抗HepG-2细胞生长的药物，IC 50为0.33±0.06μM。它剂量依赖性地增加了分子内NO水平。NO清除剂PTIO或线粒体醛脱氢酶（mtADH）抑制剂PCDA减弱了这种活性。凋亡分析表明，对于不同剂量的4g-4，早期/晚期凋亡和坏死对细胞死亡的不同贡献。4克-4在S期捕获更多的细胞。Western Blot的结果表明4g-4调节p53 / MDM2促进癌细胞凋亡。所有证据都支持4g-4是一种有前途的抗癌药。
• 一种盐酸阿考替胺的制备方法
  申请人：山东罗欣药业集团股份有限公司

  公开号：CN106316979B

  公开（公告）日：2018-11-27

  本发明公开了一种盐酸阿考替胺的制备方法，采用原料廉价易得2,4,5‑三羟基苯甲酸为原料，以碘甲烷在温和的条件下进行选择性甲基化反应得到2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸甲酯，水解得到2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸；2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸在TCT、CDMT等为酰胺缩合剂和有机碱的作用下与2‑氨基噻唑‑4‑甲酸甲酯进行酰胺化反应，再与二异丙基乙二胺经胺解反应得到阿考替胺，与盐酸成盐即可得到盐酸阿考替胺；过程中避免了使用贵重的催化剂、原料以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。