methyl (6aR,9R,10aR)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate | 30341-92-5

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 麦角林及其衍生物
• 英文名称: methyl (6aR,9R,10aR)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate
• 英文别名: 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester；6-nor-9,10-dihydrolysergic acid methylester；ergoline-8-carboxylic acid methyl ester；(5R,8R,10R)-8-methoxycarbonylergoline；ergoline-8β-carboxylic acid methyl ester；D-8β-methoxycarbonylergoline
• CAS: 30341-92-5
• 化学式: C₁₆H₁₈N₂O₂
• 分子量: 270.331
• InChiKey: ORIBUSCBDFDAIQ-MPKXVKKWSA-N

物化性质

• 沸点：
  469.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.248±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  54.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (6aR,9R,10aR)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate 在 吡啶 、 咪唑 、 lithium aluminium tetrahydride 、 四丁基氟化铵 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 二甲基亚砜 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 54.92h， 生成 (6aR,9R,10aR)-7-allyl-N-ethyl-9-formyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-4(6H)-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of European pharmacopoeial impurities A, B, C, and D of cabergoline

  摘要：

  为了使用分析技术，合成了欧洲药典中提到的卡贝缩脲的杂质A、B、C和D。选择了麦角隐碱作为起始材料，合成通过两种不同的途径完成，长度和立体化学结果各异。较长的间接途径通过对9,10-二氢麦角酰的衍生物进行问题较多的氧化反应，得到相应的醛和羧酸。通过使用活化的DMSO和Pinnick氧化序列实现了这一过程。所有四种合成的杂质均用于卡贝缩脲生产过程中作为分析标准。

  DOI：

  10.1039/c3ra43417f
• 作为产物：
  描述：

  二氢麦角隐亭 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium dithionite 、 硫酸 、 sodium hydroxide 、 锌 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 36.08h， 生成 methyl (6aR,9R,10aR)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of European pharmacopoeial impurities A, B, C, and D of cabergoline

  摘要：

  为了使用分析技术，合成了欧洲药典中提到的卡贝缩脲的杂质A、B、C和D。选择了麦角隐碱作为起始材料，合成通过两种不同的途径完成，长度和立体化学结果各异。较长的间接途径通过对9,10-二氢麦角酰的衍生物进行问题较多的氧化反应，得到相应的醛和羧酸。通过使用活化的DMSO和Pinnick氧化序列实现了这一过程。所有四种合成的杂质均用于卡贝缩脲生产过程中作为分析标准。

  DOI：

  10.1039/c3ra43417f

文献信息

• New and efficient process for the preperation of cabergoline and its intermediates
  申请人：Wang Zhi-Xian

  公开号：US20080275240A1

  公开（公告）日：2008-11-06

  This invention relates to a new and efficient process for the production of dopamine agonists such as Cabergoline and the intermediates thereof.

  这项发明涉及一种用于生产多巴胺激动剂（如卡贝哌酮）及其中间体的新型高效工艺。
• Synthesis and Structure-Activity Relationships of New (5R,8R,10R)-Ergoline Derivatives with Antihypertensive or Dopaminergic Activity.
  作者：Sachio OHNO、Yuko ADACHI、Masayuki KOUMORI、Kiyoshi MIZUKOSHI、Mitsuaki NAGASAKA、Kenji ICHIHARA、Ei-ichi KATO

  DOI：10.1248/cpb.42.1463

  日期：——

  containing nitrogen atoms to afford the new ergolines. (5R,8R,10R)-8-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-6-methylergoline (4s, maleate: BAM-1110) exhibited potent dopaminergic activity, about 18-fold greater than that of bromocriptine mesylate. (5R,8R,10R)-8-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-6-propylergoline (8b, fumarate: BAM-1602) showed extremely potent dopaminergic activity, being about 220 and 1.15 times more active

  合成了一系列新的（5R，8R，10R）-麦角灵衍生物，并在有意识的自发性高血压大鼠和单侧6-羟基多巴胺诱导的黑质病变大鼠中测试了它们的降压和多巴胺能活性。由相应的麦角灵羧酸酯制备的（5R，8R，10R）-6-烷基-8-麦角灵甲醇被转化为甲苯磺酸酯，然后用各种含氮原子的五元杂环进行处理，得到新的麦角灵。（5R，8R，10R）-8-（1,2,4-三唑-1-基甲基）-6-甲基麦角灵（4s，马来酸酯：BAM-1110）表现出强力的多巴胺能活性，比溴隐亭高约18倍甲磺酸酯 （5R，8R，10R）-8-（1,2,4-三唑-1-基甲基）-6-丙基麦角灵（8b，富马酸酯：BAM-1602）显示出极强的多巴胺能活性，约为220和1。活性分别比溴隐亭甲磺酸盐和甲磺酸培高利特高15倍。几种化合物表现出有效的抗高血压活性。讨论了抗高血压和多巴胺能活动的构效关系。
• 6-N-Propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US04166182A1

  公开（公告）日：1979-08-28

  6-n-Propyl (ethyl or allyl)-8.beta.-methoxy-(methylsulfinyl, methylsulfonyl, or methylmercapto) methylergolines, 8-ergolenes or 9-ergolenes, useful as prolactin inhibitors and in the treatment of Parkinsonism.

  6-正丙基（乙基或烯丙基）-8-β-甲氧基-（甲磺酰基、甲砜基或甲硫基）甲基麦角碱，8-麦角酚或9-麦角酚，可用作催乳素抑制剂并用于帕金森病的治疗。
• Convenient Synthesis of 6‐Nor‐9,10‐dihydrolysergic Acid Methyl Ester
  作者：A. Michael Crider、Richard Grubb、Kenneth A. Bachmann、Arun K. Rawat

  DOI：10.1002/jps.2600701207

  日期：1981.12

  6-Nor-9,10-dihydrolysergic acid methyl ester (IV) was prepared by demethylation of 9,10-dihydrolysergic acid methyl ester (II) with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, followed by reduction of the intermediate carbamate (III) with zinc in acetic acid. The 6-ethyl-V and 6-n-propyl-VI derivatives were prepared by alkylation of IV with the appropriate halide. All of the ergoline derivatives were evaluated

  通过将9,10-二氢麦角酸甲酯（II）与2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯脱甲基化，然后还原中间体氨基甲酸酯（III）制备6-Nor-9,10-二氢麦角酸甲酯（IV） ）与锌在乙酸中的溶液。通过用适当的卤化物使IV烷基化来制备6-乙基-V和6-正丙基-VI衍生物。评估了所有麦角灵衍生物在大鼠中的定型行为，其中6-nor-6-乙基-9,10-二氢麦角酸甲酯（V）具有活性，但效力远低于阿扑吗啡。评估化合物VI对血压的影响；腹膜内注射30 mg / kg时，它可显着降低血压正常大鼠的舒张压。
• Ergoline-Derived Inverse Agonists of the Human H3 Receptor for the Treatment of Narcolepsy
  作者：Yves P. Auberson、Thomas Troxler、Xuechun Zhang、Charles R. Yang、Markus Fendt、Dominik Feuerbach、Yu-Chih Liu、Bharat Lagu、Andreas Lerchner、Mark Perrone、Lijun Lei、Chao Zhang、Chunxiu Wang、Tie-Lin Wang、Mark G. Bock

  DOI：10.1002/cmdc.201402055

  日期：2014.5.21

  Ergoline derivative (6aR,9R)‐4‐(2‐(dimethylamino)ethyl)‐N‐phenyl‐9‐(pyrrolidine‐1‐carbonyl)‐6,6a,8,9‐tetrahydroindolo[4,3‐fg]quinoline‐7(4H)‐carboxamide (1), a CXCR3 antagonist, also inhibits human histamine H3 receptors (H3R) and represents a structurally novel H3R inverse agonist chemotype. It displays favorable pharmacokinetic and in vitro safety profiles, and served as a lead compound in a program

  麦角灵衍生物（6aR，9R）-4-（2-（二甲基氨基）乙基）-N-苯基-9-（吡咯烷-1-羰基）-6,6a，8,9-四氢吲哚[4,3-fg]喹啉-7（4H）-羧酰胺（1），一种CXCR3拮抗剂，也抑制人组胺H3受体（H3R），代表结构上新颖的H3R反向激动剂化学型。它显示出良好的药代动力学和体外安全性，并在探索麦角灵衍生物作为发作性睡病治疗的潜在候选药物的程序中充当了先导化合物。这项工作的主要目标是增强的安全性和有效性1，同时将其缓解作用的持续时间最小化，以减轻先前在给药后夜间报告的临床候选药物所记录的失眠发作。修改对麦角灵芯在位置1,6和8进行了系统的研究，和衍生物23（1 - （（4a中- [R，8 - [R ，图9a - [R ）- 8-（羟甲基）-1-（2 - （（- [R ）- 2-甲基吡咯烷酮-1-基）乙基）-4,4a，7,8,9,9a-六氢吲哚[1,14-fg]喹啉-6（1