(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯 | 1001659-85-3

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物 - 羧酸酯及其衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯
• 中文别名: 阿托伐他汀缩丙酮叔丁酯；阿伐他汀钙中间体；(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯；阿托伐他汀钙中间体L1；阿伐他汀钙；(4R,6R)-2-[6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙酯-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]醋酸叔丁酯；阿托伐他汀钙杂质I；阿伐他汀钙L-1；(4R-cis)-6-(2-(2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-((苯胺)羰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；L-1(阿托伐他汀中间体)；(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯；阿托伐他汀丙酮化合物叔丁酯；(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；L-1；阿托伐他汀钙中间体 L1；阿伐他丁中间体
• 英文名称: tert-butyl (4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]ethyl}-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
• 英文别名: tert-butyl 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate；Atorvastatin Acetonide tert-Butyl Ester；tert-butyl 2-[(4R,6R)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate
• CAS: 1001659-85-3；125971-95-1
• 化学式: C₄₀H₄₇FN₂O₅
• 分子量: 654.822
• InChiKey: NPPZOMYSGNZDKY-ROJLCIKYSA-N

物化性质

• 熔点：
  144-148 °C(lit.)
• 比旋光度：
  6.5 º (c=1, chloroform)
• 沸点：
  678.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.14±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.8
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  78.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

Atorvastatin 醋酸酯对叔丁基酯是制备 Atorvastatin 盐的有效中间体。Atorvastatin 是一种口服 HMG-CoA 还原酶抑制剂，能有效降低血脂。

用途

阿伐他汀钙中间体

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	1-[2-((4R,6R)-6-tert-butoxycarbonylmethyl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)ethyl]-5-(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid	805242-36-8	C34H42FNO6	579.709
  ——	5-(4-fluorophenyl)-2-isopropyl-N,4-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide	——	C26H23FN2O	398.48

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙中间体1甲酯	methyl 2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate	1353049-81-6	C37H41FN2O5	612.741
  阿托伐他汀缩丙酮	2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetic acid	581772-29-4	C36H39FN2O5	598.714
  阿托伐他汀叔丁酯	(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid t-butyl ester	134395-00-9	C37H43FN2O5	614.757
  阿托伐他汀内酯	atorvastatin lactone	125995-03-1	C33H33FN2O4	540.634
  阿托伐他汀	atorvastatin	134523-00-5	C33H35FN2O5	558.65

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 calcium acetate 作用下， 以 水 、 异丙醇 、 乙醇 为溶剂， 以74 %的产率得到lipitor
  参考文献：
  名称：

  阿托伐他汀钙的高效对映选择性全合成

  摘要：

  介绍了[(4 R ,6 R )-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基] 乙酸叔丁酯的简洁高效的不对称合成。阿托伐他汀的这种关键手性链前体是从市售的廉价起始材料合成的，并被转化为阿托伐他汀钙。该合成具有扩大规模的潜力，可用于工业规模生产阿托伐他汀钙。

  DOI：

  10.1055/a-1970-8386
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-3-酮基-N-苯基戊酰胺 在 potassium phosphate 、 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 3,4-二甲基-5-(2-羟乙基)碘代噻唑 、 L-脯氨酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  NHC催化三组分偶联的α-未取代的吡咯：多功能阿托伐他汀衍生物的直接合成

  摘要：

  实用的一锅级联反应规程可直接获得有价值的1,2,4-三取代的吡咯。该工艺涉及N-杂环卡宾（NHC）催化的Stetter型加氢甲酰化反应，其中使用乙醇醛二聚体作为新型C1结构单元，然后进行Paal-Knorr缩合与伯胺的反应。该反应利用简单且可商购的起始原料和催化剂，这是关于适用性和实用性的重要特征。在温和的反应条件下低催化剂负载量可在无过渡金属的反应中以高步骤经济性和良好收率提供各种1,2,4-取代的吡咯。该方法学应用于通用的阿托伐他汀前体的合成，其中在吡咯核心结构上的多种修饰是可能的。

  DOI：

  10.1002/chem.201703008

文献信息

• 一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应 用
  申请人：浙江宏元药业股份有限公司

  公开号：CN109503542B

  公开（公告）日：2020-08-18

  本发明公开了一种阿托伐他汀钙中间体及其制备方法和应用，该中间体合成工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明提供的中间体应用于阿托伐他汀钙及其关键中间体的合成，路线较短，收率高，有效地降低了阿托伐他汀钙工业化的生产成本，具有较高的工业应用前景。
• [EN] A NOVEL POLYMORPHIC FORM OF ATORVASTATIN SALTS<br/>[FR] NOUVELLE FORME POLYMORPHE DE SELS D'ATORVASTATINE
  申请人：ORCHID CHEMICALS & PHARM LTD

  公开号：WO2011089559A1

  公开（公告）日：2011-07-28

  The present invention provides an improved process for the preparation of Atorvastatin of formula (I) or its salts, preferably hemicalcium salt with purity greater than 99.5% using novel salts of Atorvastatin such as N,N- dicyclohexylethylenediamine salt of Atorvastatin and novel polymorph of Atorvastatin sodium salt. Formula (I).

  本发明提供了一种改进的工艺，用于制备化学式（I）的阿托伐他汀或其盐，优选纯度大于99.5%的盐酸阿托伐他汀，使用阿托伐他汀的新型盐，如阿托伐他汀的N,N-二环己基乙二胺盐和阿托伐他汀钠盐的新型多晶形态。 化学式（I）。
• Process for producing atorvastatin hemicalcium
  申请人：Murthy K.S. Keshava

  公开号：US20060199855A1

  公开（公告）日：2006-09-07

  A process is provided for preparing pharmaceutical grade atorvastatin hemicalcium salt comprising: (a) deesterifying, wherein R is an ester protecting group to (b) extracting R(R*,R*)-3 into an organic solvent or mixture of solvents, (c) adding a base of formula NR 1 R 2 R 3 wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, substituted or non-substituted C1 to C7 alkyl, C6 to C9 aryl, C8 to C10 aralkyl or aminoalkyl to form atorvastatin base salt, (d) isolating by precipitation of the above atorvastatin base salt and purifying when necessary,

  提供一种制备药用级阿托伐他汀盐的过程，包括：(a) 去酯化，其中R是一个酯保护基，(b) 将R(R*,R*)-3提取到有机溶剂或混合溶剂中，(c) 添加一个具有公式NR1R2R3的碱，其中R1、R2和R3分别选择自H、取代或未取代的C1到C7烷基、C6到C9芳基、C8到C10芳基烷基或氨基烷基，形成阿托伐他汀碱盐，(d) 通过沉淀分离上述阿托伐他汀碱盐，并在必要时进行纯化。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF ATORVASTATIN AND INTERMEDIATES USED THEREIN
  申请人：Ahn Soon Kil

  公开号：US20110015407A1

  公开（公告）日：2011-01-20

  The present invention relates to a novel method for preparing atorvastatin. According to the present invention, provided are a novel intermediate of the preparation of atorvastatin and a method of preparing large amounts of atorvastatin in a safe manner using the intermediate.

  本发明涉及一种制备阿托伐他汀的新方法。根据本发明，提供了一种制备阿托伐他汀的新中间体以及利用该中间体安全地制备大量阿托伐他汀的方法。
• Synthesis of Some Impurities and/or Degradation Products of Atorvastatin
  作者：Jan Stach、Jaroslav Havlíček、Lukáš Plaček、Stanislav Rádl

  DOI：10.1135/cccc20080229

  日期：——

  Synthesis of some impurities and/or degradation products of atorvastatin, calcium (3R,5R)-7- [2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate, is described. These include its desfluoro analog, the corresponding (3S,5S)- and (3S,5R)-epimers, atorvastatin lactone, and some other potential impurities. The synthesized compounds as well as the corresponding intermediates were characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR and MS.

  阐述了阿托伐他汀钙（3R,5R）-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基甲酰氨基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸的一些杂质和/或降解产物的合成。这些包括其去氟类似物，相应的（3S,5S）-和（3S,5R）-对映体，阿托伐他汀内酯和一些其他潜在杂质。合成的化合物以及相应的中间体通过1H NMR、13C NMR和MS进行了表征。