(2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯 | 1626387-80-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: (2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯
• 中文别名: (2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯
• 英文名称: AZD3759
• 英文别名: 4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxyquinazolin-6-yl (2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate；Azd-3759；[4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate
• CAS: 1626387-80-1
• 化学式: C₂₂H₂₃ClFN₅O₃
• 分子量: 459.908
• InChiKey: MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N

物化性质

• 沸点：
  571.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.358±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥23 mg/mL；不溶于水； ≥8.32 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  79.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

AZD3759是一种拥有100%颅内渗透性的药物，疗效远超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥西替尼，是极为有效的治疗药物之一。对于非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者，会出现神经功能障碍：反应迟钝、痴呆、癫痫发作及运动障碍等，导致生活质量显著下降，预后极差，并缺乏非常有效的治疗方法。其中，“血脑屏障”的存在限制了血液中有害物质和药物的进入，是原因之一；对一些可渗入脑组织的抗肿瘤药物不敏感也是另一个重要原因。因此，过去主要依靠手术、放疗来控制脑转移灶，但对生存时间的延长作用有限。近年来，分子靶向治疗、抗血管生成治疗及免疫抑制剂等药物的发展为肺癌脑转移患者提供了更多的治疗手段，并改善了此类患者的生存情况。

适应症

AZD3759适用于表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）伴有中枢神经系统(CNS)转移的患者的一线治疗。

用途与特性 AZD3759概述

AZD3759是一种有效的可渗透中枢神经系统的EGFR抑制剂，作用于EGFR野生型、L858R突变和19外显子缺失（exon 19Del）的IC50分别为0.3 nM、0.2 nM和0.2 nM。它不仅抑制EGFR磷酸化（IC50为7.2 nM），还能有效抑制pEGFR通路及携带上述突变基因的细胞PC-9和H3255的增殖，其IC50分别为7.7 nM和7 nM；对H838细胞的增殖无活性。一项一期临床试验显示，AZD3759在颅内病灶控制方面表现出极佳的效果，推荐剂量为每日两次，每次200 mg或300 mg。尽管该药物对颅外病灶的控制效果与其它EGFR靶向药物相当，但在颅内病灶控制方面展现出更大的优势。临床试验中发现，在脑膜转移患者中使用AZD3759可获得显著疗效，而300 mg剂量似乎更有效。

AZD3759研发背景 新药研发过程

非小细胞肺癌是威胁人类健康的重大疾病之一，高达50%的患者在其一生中会发生中枢神经系统转移。目前，针对该类转移性肺癌尚无有效的治疗方法。张小林博士领导的阿斯利康中国团队成功研发了治疗中枢神经系统转移肺癌的新药AZD3759，并在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了早期研究结果。

解决血脑屏障难题

为解决血脑屏障这一挑战性难题，作者综合优化了分子大小、极性及刚性等结构参数，使药物的碱性、渗透性和生物利用度得到了提升。通过这些措施，AZD3759能够在狗体内表现出良好的口服活性，并能够广泛渗透到猴子大脑中，在PC-9（Exon19Del）脑转移模型中引起显著的剂量依赖性抗肿瘤作用。

体内外研究结果 靶点及细胞实验

靶点测定结果显示：在L858R突变、exon 19Del和野生型EGFR中，AZD3759的IC50分别为0.2 nM、0.2 nM和0.3 nM。

体外研究

在H3255 (L858R)细胞中，AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50为7.2 nM。此外，AZD3759对pEGFR通路及携带上述突变基因的PC-9和H3255细胞的增殖表现出显著抑制作用，其IC50分别为7.7 nM和7 nM；而对H838细胞的增殖无明显影响。

体内研究

在狗体内试验中，AZD3759表现出良好的口服活性，并能够广泛渗透到猴子大脑中。在PC-9 (Exon19Del)脑转移模型中，AZD3759 (15 mg/kg)引起了显著的剂量依赖性抗肿瘤作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯 在 硫酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxyquinazolin-6-yl (2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate sulfate
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUINAZOLINE INHIBITORS OF ACTIVATING MUTANT FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
  [FR] INHIBITEURS QUINAZOLINE DE L'ACTIVATION DES FORMES MUTANTES DU RÉCEPTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE (EGFR)

  摘要：

  该发明涉及公式(I)的化合物，或其药用可接受的盐：公式(I)具有对EGFR激活突变形式的抑制活性，因此对其抗癌活性以及对人体或动物身体的治疗方法具有用处。该发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及它们在制造用于在温血动物（如人类）中产生抗癌效果的药物中的用途。

  公开号：

  WO2014135876A1
• 作为产物：
  描述：

  2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸 在 吡啶 、 盐酸 、 甲醇 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 potassium carbonate 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙二醇甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 20.0~80.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 5.0h， 生成 (2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUINAZOLINE INHIBITORS OF ACTIVATING MUTANT FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
  [FR] INHIBITEURS QUINAZOLINE DE L'ACTIVATION DES FORMES MUTANTES DU RÉCEPTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE (EGFR)

  摘要：

  该发明涉及公式(I)的化合物，或其药用可接受的盐：公式(I)具有对EGFR激活突变形式的抑制活性，因此对其抗癌活性以及对人体或动物身体的治疗方法具有用处。该发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及它们在制造用于在温血动物（如人类）中产生抗癌效果的药物中的用途。

  公开号：

  WO2014135876A1

文献信息

• 新颖的喹唑啉抑制剂
  申请人：焦玉奇

  公开号：CN108658946B

  公开（公告）日：2020-06-16

  本发明涉及新颖的喹唑啉抑制剂，公开了式(I)化合物及其药物可接受的盐，制备式(I)化合物及其药物可接受的盐的方法，含有治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐的药物组合物以及式(I)化合物及其药物可接受的盐的用途：
• 一种酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的制备方法
  申请人：通化师范学院

  公开号：CN111662273A

  公开（公告）日：2020-09-15

  本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂AZD3759的制备方法，涉及药物化学领域。本发明以3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯为原料，经氯代反应、水解反应得到4‑氯‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑醇(化合物3)；以(R)‑(‑)‑2‑甲基哌嗪为原料，经亲核加成‑消除反应、氯甲酰化反应得到(R)‑4‑氯羰基‑3‑甲酸叔丁酯(化合物6)；化合物3和化合物6经酯化反应得到化合物7；化合物7经脱Boc反应、甲基化反应得到化合物9；化合物9与2‑氟‑3‑氯苯胺经烃化反应得到AZD3759。本发明方法原料廉价易得、成本较低；反应过程中不使用氰基硼氢化钠，对环境更加友好，有利于工业化放大生产。
• 一种肺癌药物AZD3759的制备方法
  申请人：上海天慈国际药业有限公司

  公开号：CN113943273A

  公开（公告）日：2022-01-18

  本发明提供了一种肺癌药物AZD3759的制备方法。利用式Ⅷ化合物和式Ⅴ化合物为原料，经过水解反应、缩合反应、氨化反应、酸解反应、甲基化反应，得到式Ⅰ化合物AZD3759。该方法路线新颖、反应简便、环境友好、收率高，适宜工业化大生产。
• 一种肺癌靶向化合物AZD-3759的合成工艺的新方法
  申请人：通化师范学院

  公开号：CN109438423A

  公开（公告）日：2019-03-08

  本发明公开了一种肺癌靶向化合物AZD‑3759的合成工艺的新方法，其具体步骤为：将3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯经氯代反应得化合物2；将化合物2、化合物3、有机溶媒反应得化合物4，经水解反应得化合物5；将化合物6，二氯甲烷、Boc‑酸酐反应得到化合物7；用化合物7、吡啶以二氯甲烷为溶剂与三光气反应得化合物8；将化合物5、化合物8、有机碱和DMF进行反应得化合物9，然后在酸性体系中脱Boc，调节pH得化合物10，再经甲基化反应，调节pH析出，精制得AZD‑3759。有益效果为：本发明新方法用原料易得，价格低廉，收率高，成本较低，绿色环保，可以工业化放大生产。
• 一种抗癌新药AZD3759的制备方法
  申请人：通化师范学院

  公开号：CN111675700A

  公开（公告）日：2020-09-18

  本发明提供了一种抗癌新药AZD3759的制备方法，涉及药物化学技术领域。本发明将3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯经水解得化合物2；以(R)‑(‑)‑2‑甲基哌嗪为原料，经亲核加成‑消除作用制得化合物4；化合物4经氯甲酰化得到化合物5；然后化合物2和化合物5经酯化反应得到化合物6；化合物6经脱Boc反应得到化合物7；化合物7再经甲基化反应得到化合物8；化合物8经氯代反应，得到化合物9；最后化合物9与2‑氟‑3‑氯苯胺经烃化反应，得到AZD3759。本发明提供的制备方法原料廉价易得、成本较低；反应过程中不使用氰基硼氢化钠，对环境更加友好；并且产品收率高，有利于工业化放大生产。