达克替尼 | 1110813-31-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 达克替尼
• 中文别名: EGFR抑制剂；达克替尼(Dacomitinib，PF29984)；达克替尼(Dacomitinib，PF299804)；达克米替尼；PF299804
• 英文名称: Dacomitinib
• 英文别名: PF299804；PF299；PF-00299804；(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide
• CAS: 1110813-31-4
• 化学式: C₂₄H₂₅ClFN₅O₂
• 分子量: 469.946
• InChiKey: LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N

物化性质

• 熔点：
  184-187°C
• 沸点：
  665.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.344
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  79.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

达科米替尼展现了氧化和结合代谢，主要由谷胱甘肽和细胞色素P450酶的活动标志。代谢后，其主要循环代谢物为一种名为PF-05199265的O-去甲基达科米替尼形式。已显示这种代谢物是由CYP2D6通过氧化步骤形成的，在较小程度上由CYP2C9形成。代谢的后续步骤主要由CYP3A4介导，形成较小的代谢物。从这些代谢研究中，显示达科米替尼强烈抑制了CYP2D6的活性。

Dacomitinib presents an oxidative and conjugative metabolism marked mainly by the activity of glutathione and cytochrome P450 enzymes. After metabolism, its major circulating metabolite is an O-desmethyl dacomitinib form named PF-05199265. This metabolite has been shown to be formed by an oxidative step by CYP2D6 and to a smaller extent by CYP2C9. The following steps of the metabolism are mainly mediated by CYP3A4 for the formation of smaller metabolites. From these metabolic studies, it was shown that dacomitinib inhibited strongly the activities of CYP2D6.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大型的早期临床试验中，血清转氨酶水平在达科米替尼治疗期间常见升高，接受标准剂量的患者中有40%出现这种情况。然而，大多数升高是短暂的且无症状的，很少导致剂量调整或中断治疗。血清ALT升高超过正常上限5倍的情况仅发生在1.4%的患者中，这些比率低于其他EGFR抑制剂，如厄洛替尼和吉非替尼。血清碱性磷酸酶升高也发生了，但并不常见。没有出现临床明显的黄疸性肝损伤的实例。然而，对达科米替尼的临床经验还是有限的。

In large early clinical trials, elevations in serum aminotransferase levels were common during dacomitinib therapy, arising in 40% of patients treated with standard doses. However, most elevations were transient and asymptomatic, and they rarely led to dose modification or discontinuation. Serum ALT elevations above 5 times the ULN occurred in only 1.4% of patients, these rates being lower than with other EGRF inhibitors such as erlotinib and gefitinib. Serum alkaline phosphatase elevations also occurred but were not common. There were no instances of clinically apparent liver injury with jaundice. However, clinical experience with dacomitinib has been limited.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在哺乳期间临床使用达科米替尼的信息。由于达科米替尼有98%与血浆蛋白结合，乳汁中的含量可能较低。然而，由于其可能对哺乳婴儿产生毒性，且半衰期为70小时，制造商建议在达科米替尼治疗期间及最后剂量后至少17天内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of dacomitinib during breastfeeding. Because dacomitinib is 98% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. However, because of its potential toxicity in the breastfed infant and its half-life of 70 hours, the manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during dacomitinib therapy and for at least 17 days after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

达科米替尼的蛋白质结合率已知为98%。

Dacomitinib is known to present a protein binding of 98%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

达科米替尼在单次和多次剂量范围研究中显示出线性动力学。吸收和分布似乎不受食物或抗酸药摄入的影响。连续4天每天服用45毫克的剂量后，峰血浆浓度达到104纳克/毫升。报告的AUC0-24h（24小时曲线下面积）和tmax（达峰时间）分别为2213纳克·小时/毫升和6小时。此外，口服给药后的绝对口服生物利用度为80%。

Dacomitinib has shown a linear kinetics after single and multiple dose range studies. The absorption and distribution do not seem to be affected by food or the consumption of antacids. The peak plasma concentration after a dosage of 45 mg for 4 days is of 104 ng/ml. The reported AUC0-24h and tmax are of 2213 ng.h/mL and 6 hours, respectively. As well, following oral administration, the absolute oral bioavailability is 80%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

从给药剂量中，79%在粪便中回收，其中20%代表达科替尼未改变的形式，3%在尿液中回收，其中不到1%是以未改变的形式存在。

From the administered dose, 79% is recovered in feces, from which 20% represents the unmodified form of dacomitinib, and 3% is recovered in urine, from which <1% is represented by the unchanged form.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

达科米替尼的分布容积据报道为2415升。

The volume of distribution of dacomitinib was reported to be of 2415 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

达科米替尼的几何表观清除率为27.06 L/h。

The geometric apparent clearance of dacomitinib is 27.06 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29335990
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

简介

达克替尼（Dacomitinib）是美国辉瑞公司研发的第二代、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用机制类似阿法替尼，能不可逆地抑制三种不同的ERBB家族成员，包括EGFR（HER1）、HER2和HER4。由于它可以抑制多个ERBB家族蛋白，因此展示了较好的疗效。

药理作用

达克替尼是一种口服的小分子EGFR-TKI，能够抑制野生型EGFＲ和携带EGFR突变T790M的NSCLC患者。辉瑞公司在局部晚期或转移性NSCLC患者中进行的研究显示未能延长总体生存期（OS）。该公司正在进行一项与吉非替尼对比用于EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床试验（ARCHER1050），这将成为达克替尼未来获批上市的关键试验。

生物活性

达克替尼（Dacomitinib，PF299804）是一种有效的、不可逆的pan-ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，IC50为6 nM。它还能高效抑制携带EGFR或ERBB2突变型（耐Gefitinib）和携带EGFR T790M突变型的NSCLCs。体外研究显示，达克替尼能够诱导包含EGFR T790M的H3255 GR细胞系凋亡，并抑制对gefitinib敏感和耐药的NSCLC细胞系的生长。

靶点

• EGFR (Cell-free assay): 6.0 nM
• ErbB2 (Cell-free assay): 45.7 nM
• ErbB4 (Cell-free assay): 73.7 nM

体外研究

PF299804是ERBB家族激酶的特异性抑制剂，能够有效抑制EGFR信号传导，并诱导包含EGFR T790M突变的H3255 GR细胞系凋亡。它能够作用于对gefitinib敏感和耐药的NSCLC细胞系，特别是在T790M突变体存在的情况下抑制EGFR磷酸化。通过结合ATP位点并共价修饰ERBB家族成员的催化域中的亲核性半胱氨酸残基，PF-299804能够不可逆地抑制ERBB酪氨酸激酶活性。在HER2扩增的胃癌细胞（SNU216, N87）中，PF299804表现出显著的生长抑制作用，并且与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比具有更低的50%抑制浓度值。

体内研究

口服给药的PF299804有效抑制了HCC827 Del/T790M异种移植物的生长。低剂量（15 mg/kg）口服给药在各种表达和/或过表达ERBB家族成员的人肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，包括那些含有双重突变（L858R/T790M）的EGFR异种移植物模型。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  达克替尼 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 12.0h， 以44.39%的产率得到1-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-5-hydroxypyrrolidin-2-one (Dacomitinib Impurity)
  参考文献：
  名称：

  一种达可替尼降解杂质化合物、制备方法及应用

  摘要：

  本发明公开了一种达可替尼降解杂质化合物、制备方法及应用。该化合物的结构如式1， 该化合物结构新颖，在相关的研究中均未见报道。该降解杂质化合物的制备方法简单、高效，原料易得，且所得杂质化合物纯度较高。本发明提供的达可替尼降解杂质化合物，可作为达可替尼降解杂质化合物的对照品或标准品，用于提高达可替尼临床用药的质量控制标准，保证其临床用药的安全性。

  公开号：

  CN113943272A
• 作为产物：
  描述：

  N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 在 iron(III) chloride 、 氯化亚砜 、 hydrazine hydrate 、 甲烷 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 生成 达克替尼
  参考文献：
  名称：

  一种达可替尼的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种达可替尼的制备方法，其包括以下步骤：(N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺)在碱/甲醇体系发生甲氧化反应，得化合物02(N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑硝基喹唑啉‑4‑胺)；化合物02和水合肼发生还原反应，得化合物03(N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑氨基喹唑啉‑4‑胺)；化合物03与酰氯化的化合物11((2E)‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酸盐酸盐)在N‑甲基吡咯烷酮溶剂中进行缩合反应得到粗品，再在乙醇水溶液中精制得到达可替尼。本发明的上述制备方法避免使用大量溶剂作为反应溶剂，从而做到尽量减少废液的产生，对环境更为友好；原料易得、安全，路线整体收率高、纯度高，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，有利于实现工业化，降低了生成成本。

  公开号：

  CN113861120A

文献信息

• 一种药物磷脂化合物及其药物组合物和应用
  申请人：东南大学

  公开号：CN110025789A

  公开（公告）日：2019-07-19

  本发明公开了一种药物磷脂化合物及其药物组合物和应用，该磷脂化合物为下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：式(1)中，m是2‑10的正整数，n是5‑10的正整数；X是药物；L是2‑氨基乙基、2‑三甲基胺基乙基阳离子。该药物组合物包括所述的药物磷脂化合物或所述的药物磷脂化合物与药效学上可接受的载体。所述药物磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用是将所述药物磷脂化合物或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的载体制备成药剂。本发明的药物磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，可在水相体系下形成脂质体。
• PYRAZINECARBOXAMIDE COMPOUND
  申请人：ASTELLAS PHARMA INC.

  公开号：US20140323463A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  [Problem] A compound which is useful as an inhibitor on EGFR T790M mutation kinase activity is provided. [Means for Solution] The present inventors have investigated a compound having an inhibitory action on an EGFR T790M mutation kinase, and have found that a pyrazinecarboxamide compound has an inhibitory action on an EGFR T790M mutation kinase, thereby completing the present invention. The pyrazinecarboxamide compound of the present invention has an inhibitory action on an EGFR T790M mutation kinase, and can be used as an agent for preventing and/or treating EGFR T790M mutation positive cancer, in another embodiment, EGFR T790M mutation positive lung cancer, in a still other embodiment, EGFR T790M mutation positive non-small cell lung cancer, in further still another embodiment, EGFR T790M mutation protein positive cancer, in further still another embodiment, EGFR T790M mutation protein positive lung cancer, in further still another embodiment, EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant cancer, in further still another embodiment, EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant lung cancer, and in further still another embodiment, EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant non-small cell lung cancer, or the like.

  提供一种作为EGFR T790M突变激酶活性抑制剂的化合物。 解决方案的手段 本发明人调查了一种对EGFR T790M突变激酶具有抑制作用的化合物，并发现吡嗪羧酰胺化合物对EGFR T790M突变激酶具有抑制作用，从而完成了本发明。本发明的吡嗪羧酰胺化合物对EGFR T790M突变激酶具有抑制作用，并可用作预防和/或治疗EGFR T790M突变阳性癌症的药剂，在另一实施例中，EGFR T790M突变阳性肺癌，在另一实施例中，EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌，在进一步的另一实施例中，EGFR T790M突变蛋白阳性癌症，在进一步的另一实施例中，EGFR T790M突变蛋白阳性肺癌，在进一步的另一实施例中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药癌症，在进一步的另一实施例中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌，在进一步的另一实施例中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药非小细胞肺癌等。
• METHOD FOR PREPARING TYROSINE KINASE INHIBITOR AND DERIVATIVE THEREOF
  申请人：Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.

  公开号：US20190127350A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The present invention relates to a method for preparing a tyrosine kinase inhibitor and a derivative thereof. The present method has a short synthesis route, low costs, easy operation, and is suitable for large-scale production.

  本发明涉及一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法。该方法具有合成路线短、成本低、操作简便、适合大规模生产的特点。
• 4-Phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
  申请人：Fakhoury Alan Stephen

  公开号：US20050250761A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  This invention provides quinazoline compounds of the formula: wherein: R 1 is halo; R 2 is H or halo; R 3 is a) C 1 -C 3 alkyl, optionally substituted by halo; or b) —(CH 2 ) n -morpholino, —(CH 2 ) n -piperidine, —(CH 2 ) n -piperazine, —(CH 2 ) n —-piperazine-N(C 1 -C 3 alkyl), —(CH 2 ) n -pyrrolidine, or —(CH 2 ) n -imidazole; n is 1 to 4; R 4 is —(CH 2 ) m -Het; Het is morpholine, piperidine, piperazine, piperazine-N(C 1 -C 3 alkyl), imidazole, pyrrolidine, azepane, 3,4-dihydro-2H-pyridine, or 3,6-dihydro-2H-pyridine, each optionally substituted by alkyl, halo, OH, NH 2 , NH(C 1 -C 3 alkyl) or N (C 1 -C 3 alkyl) 2 ; m is 1-3; and X is O, S or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as processes and intermediate compounds for making them, useful pharmaceutical compositions and methods of using the compounds in the treatment of proliferative diseases.

  这项发明提供了式子为的喹唑啉化合物：其中：R1是卤素；R2是H或卤素；R3是a）C1-C3烷基，可选择地被卤素取代；或b）—（CH2）n-吗啉基、—（CH2）n-哌啶基、—（CH2）n-哌嗪基、—（CH2）n-哌嗪-N（C1-C3烷基）、—（CH2）n-吡咯烷基或—（CH2）n-咪唑基；n为1至4；R4是—（CH2）m-Het；Het是吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N（C1-C3烷基）、咪唑、吡咯烷、环庚烷、3,4-二氢-2H-吡啶或3,6-二氢-2H-吡啶，每个可选择地被烷基、卤素、OH、NH2、NH（C1-C3烷基）或N（C1-C3烷基）2取代；m为1-3；X为O、S或NH；或其药学上可接受的盐，以及用于制备它们的过程和中间化合物，有用的药用组合物和使用这些化合物治疗增生性疾病的方法。
• 一种达可替尼的制备方法
  申请人：湖南南新制药股份有限公司

  公开号：CN113861120A

  公开（公告）日：2021-12-31

  本发明公开了一种达可替尼的制备方法，其包括以下步骤：(N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺)在碱/甲醇体系发生甲氧化反应，得化合物02(N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑硝基喹唑啉‑4‑胺)；化合物02和水合肼发生还原反应，得化合物03(N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑氨基喹唑啉‑4‑胺)；化合物03与酰氯化的化合物11((2E)‑4‑(1‑哌啶基)‑2‑丁烯酸盐酸盐)在N‑甲基吡咯烷酮溶剂中进行缩合反应得到粗品，再在乙醇水溶液中精制得到达可替尼。本发明的上述制备方法避免使用大量溶剂作为反应溶剂，从而做到尽量减少废液的产生，对环境更为友好；原料易得、安全，路线整体收率高、纯度高，能够有效的避免原料及催化剂难得和收率不高的弊端，有利于实现工业化，降低了生成成本。