2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基甲基富马酸酯 | 1577222-14-0

• 物质功能分类: 有机原料 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基甲基富马酸酯
• 英文名称: diroximel fumarate
• 英文别名: 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl methyl fumarate；ALKS 8700；Diroximel Fumarate；4-O-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethyl] 1-O-methyl (E)-but-2-enedioate
• CAS: 1577222-14-0
• 化学式: C₁₁H₁₃NO₆
• 分子量: 255.227
• InChiKey: YIMYDTCOUQIDMT-SNAWJCMRSA-N

物化性质

• 熔点：
  96 - 99°C
• 沸点：
  441.0±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.319±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、乙酸乙酯（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  90
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

酯酶在肝脏中大量代谢二氧辛酸二甲双酯（diroximel fumarate）及其生物等效药物甲基丙烯酸二甲酯（dimethyl fumarate）。这些酶在胃肠道、组织和血液中含量丰富。这种药物的酯酶代谢产生活性代谢物单甲基丙烯酸酯（MMF），然后它进入系统循环。此外，主要的无活性代谢物2-羟乙基琥珀酰亚胺（HES）以及少量的甲醇和另一种无活性代谢物RDC-8439也会产生。在酯酶代谢之后，三羧酸（TCA）循环进一步代谢MMF。MMF在血浆中的主要代谢物包括丙烯酸、柠檬酸和葡萄糖。重要的是，甲醇是甲基丙烯酸二甲酯代谢的主要代谢物，但在二氧辛酸二甲双酯代谢中是次要的，这使其具有较低的胃肠道副作用风险。

Esterases heavily metabolize diroximel fumarate, as well as its bioequivalent drug, dimethyl fumarate, in the liver. These enzymes are present in high quantities in the gastrointestinal tract, tissues, and blood. Esterase metabolism of this drug produces the active metabolite, mono methyl fumarate (MMF), before it moves to the systemic circulation. In addition, the major inactive metabolite, 2-hydroxyethyl succinimide (HES) is produced along with small amounts of methanol, and another inactive metabolite, RDC-8439. Following esterase metabolism, the tricarboxylic acid (TCA)cycle further metabolizes MMF. The major metabolites of MMF in plasma include fumaric acid, citric acid, and glucose. It is important that methanol is a major metabolite of dimethyl fumarate metabolism, but a minor metabolite of diroximel fumarate metabolism, conferring its lower risk of gastrointestinal effects.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

目前，尚未提供二氧辛酸二甲酯的MSDS（物质安全数据表）。其生物等效对应物，富马酸二甲酯的MSDS表明，在大鼠中口服LD50为2,240毫克/千克。[MSDS] 在二氧辛酸二甲酯的FDA（美国食品药品监督管理局）标签上没有关于过量的信息。文献中已经报告了其生物等效对应物富马酸二甲酯的过量案例，症状反映了该药物的副作用。这些症状包括恶心、呕吐、腹泻和潮红等。目前还没有针对二氧辛酸二甲酯或富马酸二甲酯过量的解毒剂。如果发生过量，至今为止唯一的选择是对症和支持性管理。

Currently, an MSDS for diroximel fumarate is unavailable. The MSDS for its bioequivalent counterpart, dimethyl fumarate, indicates an oral LD50 of 2,240 mg/kg in rats.[MSDS] There is no information regarding overdose on the FDA label for diroximel fumarate. Cases of overdose with its bioequivalent counterpart, dimethyl fumarate, have been reported in the literature, and symptoms reflect the adverse effects of this drug. These symptoms include nausea, vomiting, diarrhea, and flushing, among others. Currently there is no antidote to an overdose with diroximel fumarate or dimethyl fumarate. Symptomatic and supportive management are the only options up to this date if an overdose should occur.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

吗替麦考酚酯（MMF）是迪罗昔麦酸盐（diroximel fumarate）的活性代谢物，其与血浆蛋白的结合率在27-45%之间。

Plasma protein binding of MMF, the active metabolite of diroximel fumarate, ranges from 27-45%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

迪罗昔美尔富马酸盐在给药后在胃肠道中被迅速吸收，与其生物等效药物甲氨蝶呤相似。单甲基富马酸（MMF）的口服给药后的中位Tmax为2.5-3小时，平均Cmax为2.11毫克/升。生物等效药物甲氨蝶呤给予健康志愿者也显示出相似的平均Tmax和Cmax。这种代谢物在每天两次给药后的平均稳态浓度为8.32毫克·小时/升。活性代谢物的平均AUC0-∞为88毫克·分钟/升。与空腹状态给药相比，食物显著降低了迪罗昔美尔富马酸盐的活性代谢物MMF的Cmax。

Diroximel fumarate is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract following administration, like its bioequivalent drug, dimethyl fumarate. The median Tmax of monomethyl fumarate (MMF) after oral administration ranges from 2.5-3 hours with a mean Cmax of 2.11 mg/L. The bioequivalent drug, dimethyl fumarate, administered to healthy volunteers also shows a similar mean Tmax and Cmax. The average steady state concentration of this metabolite is estimated at 8.32 mg.hr/L after it is administered twice a day in patients with MS. The mean AUC0–∞ of the active metabolite is 88mg × min L−1. Food appears to significantly reduce the Cmax of diroximel fumarate's active metabolite, MMF, when compared to administration in the fasted state.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

单甲基富马酸通过呼出的二氧化碳消除。摄入剂量的0.3%以下在尿液中可被测量到。无效代谢物，2-羟基乙基琥珀酰亚胺（HES），占摄入剂量的58-63%，通过尿液排出。

Monomethyl fumarate is eliminated as carbon dioxide through expired breath. Negligible amounts, under 0.3% of the ingested dose, are measured in urine. The inactive metabolite, 2-hydroxyethyl succinimide (HES), representing 58-63% of the ingested dose, is excreted in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积范围从72升到83升。单甲基富马酸（MMF），是迪罗昔美富马酸（diroximel fumarate）的活性代谢物，能穿过血脑屏障。

The apparent volume of distribution ranges from 72L to 83L. Monomethyl fumarate (MMF), the active metabolite of diroximel fumarate, crosses the blood brain barrier.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

美国食品药品监督管理局（FDA）对迪罗昔梅尔富马酸盐的标签上没有提供清除率信息，然而，对其活性代谢物，单甲基富马酸的临床研究结果显示，口服给药后从血浆中的平均表观总清除率为1.54 mg·L−1。

No clearance information is available on the FDA label for diroximel fumarate, however, clinical study results for its active metabolite, monomethyl fumarate show a mean apparent total clearance from the plasma after oral administration of 1.54 mgL−1.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性方面，Diroximel Fumarate（又称 ALKS-8700）是一种在缓释制剂中的前体分子，能在体内迅速转化为富马酸单甲酯。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (Z)-4-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ethoxy)-4-oxobut-2-enoic acid 在 三乙胺 、 乙酰氯 作用下， 以 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基甲基富马酸酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR PRODUCING MONOMETHYL FUMARATE COMPOUNDS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE COMPOSÉS FUMARATE DE MONOMÉTHYLE

  摘要：

  本发明涉及一种制备单甲基富马酸的新方法，该方法可以优选用于治疗和/或预防系统性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病（如多发性硬化和牛皮癣）等。此外，本发明涉及将特定化合物用作制备单甲基富马酸前药的过程中间体的用途。

  公开号：

  WO2017108960A1

文献信息

• 一种富马酸地洛昔醇的制备方法
  申请人：武汉康蓝药业有限公司

  公开号：CN110698442B

  公开（公告）日：2021-09-17

  本发明涉及原料药制备方法技术领域，具体涉及原料药富马酸地洛昔醇的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：1)氨化反应：将丁二酸酐与氨化试剂进行反应，生成丁二酰亚胺；2)烷基化反应：将丁二酰亚胺与1，2卤代乙烷在催化剂、碱存在的条件下进行反应，生成式IV化合物；3)酯化反应：将式IV化合物与反式‑富马酸单甲酯进行反应，生成富马酸地洛昔醇。本发明所需物料试剂方便易得、反应步骤较短总产率比较高、产品通过重结晶易于纯化、基毒杂质通过重结晶易于控制等优点。
• MONOMETHYLFUMARATE PRODRUG COMPOSITIONS
  申请人：Alkermes Pharma Ireland Limited

  公开号：US20160228376A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  The present invention provides pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula (I), and methods of treating neurological disorders comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I).

  本发明提供了包含化合物I式的药物组合物，并且提供了治疗神经系统疾病的方法，包括向需要的受试者施用包含化合物I式的药物组合物。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIROXIMEL FUMARATE AND SOLID FORMS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE FUMARATE DE DIROXIMEL ET FORMES SOLIDES DE CELUI-CI
  申请人：DR REDDY’S LABORATORIES LTD

  公开号：WO2021074842A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Aspects of the present application relate to crystalline and amorphous solid forms of Diroximel fumarate, pharmaceutical compositions and processes thereof. Further, aspects relate to improved processes for the preparation of Diroximel fumarate and intermediates thereof. Specific aspects of the present application provide amorphous solid dispersions of Diroximel fumarate and crystalline Form-DG and Form-DO with Gentisic acid and Oxalic acid, respectively.

  本申请涉及Diroximel富马酸的结晶和非晶固体形式，以及其制药组合物和相关工艺。此外，本申请涉及改进的Diroximel富马酸及其中间体的制备工艺。本申请的具体方面提供了Diroximel富马酸的非晶固体分散体以及与Gentisic酸和Oxalic酸形成的结晶Form-DG和Form-DO。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF DIROXIMEL FUMARATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FUMARATE DE DIROXIMEL
  申请人：GLENMARK LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2021053476A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The present invention relates to a process for the preparation of diroximel fumarate, a compound of formula I. The present invention relates to amorphous solid dispersion comprising diroximel fumarate, a compound of formula I or salt thereof together with at least one pharmaceutically acceptable carrier and process for its preparation.

  本发明涉及一种制备双羟酰胺富马酸盐（一种化学式为I的化合物）的方法。本发明涉及包含双羟酰胺富马酸盐（化学式I的化合物或其盐）的非晶固体分散体，以及至少一种药用可接受的载体和其制备方法。
• [EN] DIMETHYLFUMARATE AND PRODRUGS FOR TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS<br/>[FR] DIMÉTHYLFUMARATE ET PROMÉDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DE LA SCLÉROSE EN PLAQUES
  申请人：BIOGEN MA INC

  公开号：WO2015172083A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  Methods and systems to evaluate prodrugs, drugs, or drug metabolites are provided.

  提供了评估前药、药物或药物代谢物的方法和系统。